Tratamentos de Nova Geração para Câncer de Mama: Novas Terapias Orais para Doença Metastática Hormônio-Positiva

Sumário

• Introdução: Compreendendo a Terapia Endócrina para Câncer de Mama
• Como o Câncer de Mama Torna-se Resistente ao Tratamento
• Mutações ESR1: Um Fator-Chave na Resistência ao Tratamento
• Novas Terapias Hormonais e Oportunidades Clínicas
• Degradadores Seletivos do Receptor de Estrogênio (SERDs) Atuais
• Direções Futuras e Pesquisas em Andamento
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações e Considerações do Estudo
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo a Terapia Endócrina para Câncer de Mama

A terapia endócrina (TE) é um tratamento fundamental para o câncer de mama receptor de estrogênio positivo (RE+), que corresponde a quase 80% dos casos recém-diagnosticados. Esses tumores expressam o receptor de estrogênio alfa (REα) e dependem dos sinais de crescimento mediados pelo estrogênio para sobreviver e se proliferar. As classes aprovadas de TE atuam por diferentes mecanismos para bloquear essa sinalização, seja reduzindo a produção de estrogênio ou impedindo sua ligação ao receptor.

As principais categorias de terapia endócrina incluem inibidores da aromatase (IAs), como letrozol, anastrozol e exemestano, que bloqueiam a conversão de andrógenos em estrógenos em tecidos não ovarianos. Em mulheres na pós-menopausa, os IAs reduzem efetivamente os níveis sistêmicos de estrogênio. Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), como o tamoxifeno, ligam-se competitivamente ao receptor de estrogênio (RE) e têm efeitos dependentes do tecido. Já os degradadores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs), como o fulvestranto, bloqueiam a atividade do RE e promovem sua degradação dentro das células.

Esses tratamentos podem ser usados com ou sem supressão ovariana em mulheres na pré-menopausa. A supressão ovariana com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina reduz os níveis circulantes de estrogênio em mulheres mais jovens, permitindo o uso de IAs quando estes oferecem vantagens sobre o tamoxifeno para redução adicional de risco. Em câncer de mama em estágio inicial de alto risco, a combinação de supressão ovariana com terapia adjuvante padrão melhora a sobrevida livre de doença.

Como o Câncer de Mama Torna-se Resistente ao Tratamento

No câncer de mama metastático (CMM), os tumores RE+ frequentemente respondem inicialmente à terapia endócrina, mas a progressão da doença acaba ocorrendo devido ao desenvolvimento de mecanismos de resistência. A resposta à TE depende de os pacientes apresentarem fatores intrínsecos ou adquiridos de resistência endócrina. A resistência adquirida surge após uma resposta inicial à terapia (geralmente seis meses ou mais de tratamento), enquanto os cânceres de mama intrinsecamente resistentes podem não responder de forma alguma (normalmente menos de 6 meses de tratamento).

Pesquisadores identificaram duas grandes categorias de mecanismos de resistência: sinalização mediada pelo RE e sinalização oncogênica independente do RE. A resistência mediada pelo RE envolve sinalização independente de ligante que promove a proliferação tumoral mesmo na ausência de estrogênio. Já a resistência independente do RE ocorre por meio de vias de sinalização oncogênica que contornam completamente as vias de transcrição reguladas endocrinamente.

Essas vias de resistência não operam isoladamente—há uma comunicação intracelular significativa entre elas, o que torna a resistência ao tratamento complexa. Embora separemos esses mecanismos para facilitar a compreensão, na prática, eles interagem extensivamente dentro das células cancerígenas. Apenas cerca de 10% dos casos de resistência envolvem perda completa da expressão do RE, o que significa que o receptor de estrogênio permanece um alvo terapêutico viável na maioria dos pacientes, mesmo quando a resistência se desenvolve.

Mutações ESR1: Um Fator-Chave na Resistência ao Tratamento

Mutações no gene do receptor de estrogênio 1 (ESR1) representam um mecanismo adquirido particularmente importante de resistência endócrina no câncer de mama metastático RE+. Essas mutações são raras no câncer de mama primário (encontradas em menos de 1% dos tumores metastáticos de novo), mas tornam-se comuns após o tratamento. Em cânceres que recidivam após tratamento adjuvante com IA, mutações ESR1 aparecem em 4-8% dos casos, e após terapia com IA no cenário metastático, aproximadamente 20-40% dos tumores adquirem uma mutação ESR1.

As mutações ESR1 mais comuns são Y537S (presente em 14-21% dos casos) e D538G (encontrada em 32-36% dos casos). Várias outras mutações ativadoras com incidências menores também estão envolvidas na resistência, incluindo Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q e Y537N. Estudos que acompanham DNA tumoral circulante serial no câncer de mama metastático demonstram uma carga mutacional policlonal relativamente frequente e alta heterogeneidade genética nesses tumores.

Mutações ESR1 afetam o domínio de ligação do ligante do receptor de estrogênio e o estabilizam em uma conformação ativa. Isso promove a ligação de coativadores e regula positivamente a transdução de sinal do RE mesmo na ausência de estrogênio. As alterações bioquímicas no domínio de ligação do ligante conferem afinidade diminuída por ligantes terapêuticos, incluindo SERMs e SERDs, e maior estabilidade contra degradação proteolítica. Diferentes mutações conferem padrões variados de resistência—Y537S confere maior resistência à terapia endócrina, enquanto D538G carrega maior potencial metastático.

Fusões ESR1 (ESR1-fus) representam alterações raras, mas notáveis, que eliminam completamente o domínio de ligação do ligante e conduzem a resistência à terapia endócrina por meio de atividade transcricional constitutiva do RE. Esses eventos de fusão provavelmente tornam os tumores resistentes à maioria das TEs atuais e de próxima geração que têm como alvo o domínio de ligação do ligante, e podem ser subestimados, uma vez que muitos pontos de quebra são intrônicos e não capturados por testes genéticos convencionais.

Novas Terapias Hormonais e Oportunidades Clínicas

Como a sinalização do RE continua a ser regulada pela transdução de sinal oncogênica de maneira independente de ligante, o direcionamento ao RE permanece a pedra angular do tratamento do câncer de mama RE+, mesmo com o desenvolvimento de resistência. Esse entendimento tem gerado considerável interesse em novas terapias endócrinas, especialmente naquelas que permanecerão ativas apesar das mutações ESR1. Múltiplos medicamentos de TE de próxima geração estão atualmente em desenvolvimento clínico, representando diversas abordagens terapêuticas.

O pipeline de desenvolvimento inclui numerosos degradadores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs) orais que visam superar as limitações farmacológicas do fulvestranto, que requer administração intramuscular. Estes incluem elacestrant (RAD1901), amcenestrant (SAR439859), camizestrant (AZD9833), giredestrant (GDC-9545), imlunestrant (LY3484356), rintodestrant (G1T48), borestrant (ZB-716), ZN-c5 e D-0502. Esses agentes estão em várias fases de ensaios clínicos para cenários metastáticos, adjuvantes e neoadjuvantes.

Abordagens novas adicionais incluem lasofoxifeno (um SERM), bazedoxifeno (um híbrido SERM/SERD), H3B-6545 (um antagonista covalente seletivo do receptor de estrogênio), OP-1250 (um antagonista completo do receptor de estrogênio), ARV-471 (uma quimera de direcionamento à proteólise) e AC682 (um degradador quimérico do RE). Este pipeline diversificado representa múltiplas estratégias inovadoras para superar a resistência endócrina no câncer de mama avançado.

Degradadores Seletivos do Receptor de Estrogênio (SERDs) Atuais

O fulvestranto foi o primeiro SERD clinicamente impactante, incorporado ao tratamento padrão para câncer de mama metastático RE+. Ele funciona antagonizando a atividade transcricional do RE por meio da inibição da translocação nuclear, promovendo a renovação através da via ubiquitina-proteassoma e induzindo alterações conformacionais que regulam negativamente a sinalização do RE. No câncer de mama metastático exposto à terapia endócrina prévia, ensaios clínicos demonstraram que a dose de 500 mg mensal de fulvestranto proporcionou melhora na sobrevida livre de progressão e sobrevida global em comparação com a dose de 250 mg.

O estudo FALCON revelou que, no câncer de mama avançado não tratado previamente, pacientes tratados com fulvestranto tiveram sobrevida livre de progressão significativamente mais longa em comparação com anastrozol (16,6 meses versus 13,8 meses), levando à sua aprovação no cenário de primeira linha. Como as mutações ESR1 são um mecanismo reconhecido de resistência adquirida aos inibidores da aromatase, e esses pacientes podem reter alguma sensibilidade clínica aos SERDs, o sequenciamento de linhas de terapia endócrina para tratamento do câncer de mama metastático é uma consideração clínica importante.

Pesquisas mostraram resultados conflitantes sobre como as mutações ESR1 afetam a sensibilidade ao fulvestranto. Estudos laboratoriais indicam que modelos de câncer de mama com mutação ESR1 demonstram resistência relativa (relacionada à dose) ao fulvestranto, exigindo concentrações de medicamento 10 a 50 vezes maiores para inibir a sinalização do RE e o crescimento tumoral. No entanto, estudos clínicos demonstraram resultados variáveis quanto à eficácia do fulvestranto contra o câncer de mama metastático com mutação ESR1.

A análise combinada dos estudos SoFEA e EFECT comparou fulvestranto versus exemestano no câncer de mama metastático após progressão em um IA. Os resultados demonstraram sobrevida livre de progressão estatisticamente significativamente pior (2,4 meses versus 4,8 meses) e sobrevida global em 1 ano em pacientes com mutações ESR1 no braço de exemestano. No entanto, câncer de mama metastático com mutação ESR1 e tipo selvagem ESR1 tratado com fulvestranto teve sobrevida livre de progressão similar (3,9 meses versus 4,1 meses) e sobrevida global em 1 ano.

Direções Futuras e Pesquisas em Andamento

O desenvolvimento mais promissor em novas terapias endócrinas vem dos SERDs orais, que visam superar as limitações farmacológicas do fulvestranto, mantendo a eficácia contra tumores com mutação ESR1. Resultados recentes do estudo de fase III EMERALD demonstraram desfechos melhorados com o SERD oral elacestrant em comparação com terapias antiestrogênicas padrão no câncer de mama metastático RE+ após progressão prévia em terapia endócrina.

Este estudo mostrou especificamente benefício em pacientes com mutações ESR1, destacando o potencial desses agentes para abordar um mecanismo importante de resistência ao tratamento. Outros SERDs orais mostraram promessa tanto em estudos laboratoriais quanto em ensaios clínicos de fase inicial, sugerindo que essa classe de medicamentos pode expandir significativamente as opções de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo.

À medida que os dados clínicos continuam a amadurecer sobre essas terapias endócrinas de próxima geração, questões importantes surgirão relacionadas à sequência ideal de opções terapêuticas e como a paisagem genômica e molecular dos tumores influencia a resposta a esses agentes. Pesquisadores estão particularmente interessados em entender quais pacientes se beneficiam mais de terapias específicas e como melhor combinar esses novos agentes com terapias-alvo estabelecidas, como inibidores de CDK4/6.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Para pacientes com câncer de mama metastático receptor hormonal positivo, esses desenvolvimentos representam esperança significativa para opções de tratamento mais eficazes, especialmente após o desenvolvimento de resistência a terapias convencionais. O reconhecimento de que mutações ESR1 conduzem a resistência em muitos pacientes levou a abordagens direcionadas que abordam especificamente esse mecanismo.

Implicações-chave para os pacientes incluem:

• Mais opções terapêuticas: O pipeline de novas terapias endócrinas significa mais opções potenciais quando os tratamentos atuais deixam de funcionar
• Medicações orais: Muitos novos medicamentos são administrados por via oral em vez de injeção, melhorando a conveniência e a qualidade de vida
• Abordagens personalizadas: Compreender o status mutacional de um tumor (particularmente ESR1) pode ajudar a orientar a seleção do tratamento
• Superando a resistência: Esses novos fármacos são especificamente projetados para funcionar mesmo quando as terapias endócrinas tradicionais falham

Os pacientes devem discutir com seus oncologistas se o teste genético de seu tumor (por biópsia ou biópsia líquida) pode ajudar a orientar as decisões terapêuticas, particularmente se já receberam terapia prévia com inibidores da aromatase e apresentaram progressão da doença.

Limitações e Considerações do Estudo

Embora o desenvolvimento de novas terapias endócrinas represente um progresso significativo, várias limitações e considerações permanecem. A pesquisa sobre mutações do ESR1 e resposta ao tratamento às vezes mostrou resultados conflitantes entre estudos laboratoriais e ensaios clínicos, sugerindo que a relação é complexa e pode depender de fatores adicionais além da mera presença de mutações.

Além disso, o reconhecimento relativamente recente de eventos de fusão do ESR1 significa que seu significado clínico completo ainda não é compreendido, e as abordagens atuais de teste genético podem não detectar essas alterações. A sequência ideal desses novos agentes com tratamentos existentes, como inibidores de CDK4/6, ainda precisa ser determinada por meio de pesquisas clínicas adicionais.

A maioria dos agentes mais novos discutidos ainda está em ensaios clínicos e não está amplamente disponível. Pacientes interessados nesses tratamentos podem precisar buscar oportunidades de ensaios clínicos ou aguardar decisões de aprovação regulatória e cobertura por planos de saúde. Como em qualquer tratamento oncológico, as respostas individuais variarão, e nem todos os pacientes se beneficiarão igualmente dessas novas abordagens.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Degradadores de receptor de estrogênio de próxima geração e outras novas terapias endócrinas para o tratamento do câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo: papel atual e emergente

Autores: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

Publicação: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisa revisada por pares publicada em uma revista médica científica. Seu objetivo é traduzir informações científicas complexas para uma linguagem acessível, preservando todos os achados principais, pontos de dados e implicações clínicas da pesquisa original.