Novas Opções de Tratamento para Câncer de Mama Metastático Hormônio-Positivo Após Falha da Terapia Inicial

Sumário

• Introdução: Compreendendo o Câncer de Mama Hormônio-Positivo
• Inibidores de CDK4/6: Tratamento Padrão Atual
• Como a Resistência ao Tratamento se Desenvolve
• Estratégias de Tratamento Após Progressão em Inibidores de CDK4/6
• Continuação dos Inibidores de CDK4/6 Além da Progressão
• Direcionamento da Via de Sinalização PI3K/AKT/mTOR
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações e Considerações dos Estudos
• Recomendações para Pacientes e Próximos Passos
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo o Câncer de Mama Hormônio-Positivo

O câncer de mama é o tipo de câncer mais diagnosticado em todo o mundo, representando 24,5% de todos os casos novos de neoplasias malignas. As taxas de mortalidade caíram significativamente graças à detecção precoce por meio de mamografias e ao aprimoramento das opções de tratamento para a doença localizada.

Cerca de 70% a 80% dos casos de câncer de mama são positivos para o receptor de estrogênio (RE), e 65% desses também são positivos para o receptor de progesterona (RP). Esses tumores com receptores hormonais podem ter sua sensibilidade à manipulação hormonal aumentada por medicamentos que bloqueiam diretamente a via do RE ou suprimem a produção de estrogênio.

Apesar desses avanços, o desenvolvimento de resistência à terapia endócrina continua sendo um grande desafio para os oncologistas. A combinação de novas terapias endócrinas com medicamentos direcionados, especialmente inibidores de CDK4/6, melhorou significativamente os resultados a longo prazo, transformando a abordagem do câncer de mama metastático.

Inibidores de CDK4/6: Tratamento Padrão Atual

Os inibidores de CDK4/6 revolucionaram o tratamento do câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais e negativo para HER2. Esses medicamentos atuam como bloqueadores do ciclo celular, suprimindo os efeitos do complexo CDK4/6-ciclina D, o que induz a parada do ciclo na fase G1, impedindo a entrada na fase S e a subsequente síntese de DNA.

Nos principais ensaios clínicos, como PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 e MONALEESA-7, os três inibidores de CDK4/6 disponíveis (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) combinados com terapia endócrina mostraram melhorias consistentes na sobrevida livre de progressão (SLP) como tratamento de primeira linha em mulheres na pós-menopausa e pré-menopausa.

Benefícios significativos na sobrevida global foram relatados para o ribociclib combinado com terapia endócrina nos ensaios MONALEESA-7 e -2. No ensaio MONARCH-3, o abemaciclib apresentou uma melhora numérica de 13,1 meses na mediana de sobrevida global, embora sem significância estatística. Nenhum benefício significativo na sobrevida global foi observado com o palbociclib como tratamento de primeira linha no ensaio PALOMA-2.

Como a Resistência ao Tratamento se Desenvolve

A resistência à terapia endócrina surge por vários mecanismos. Os três principais envolvem alterações no próprio receptor de estrogênio (amplificações, fusões ou mutações no gene ESR1, que codifica a ERα), anomalias em reguladores da via do RE e mudanças em outras cascatas de sinalização, como a hiperativação de receptores de fatores de crescimento.

Mutações no domínio de ligação ao ligante do ESR1 estão entre os eventos genéticos mais comuns que afetam a ERα e levam à falha da terapia endócrina. Essas mutações ocorrem em aproximadamente 5% dos casos de câncer de mama metastático RE+/HER2-. Além disso, anomalias cromossômicas maiores envolvendo o gene ESR1 foram descritas em câncer de mama resistente à terapia endócrina.

A resistência aos inibidores de CDK4/6 se desenvolve por mecanismos distintos, incluindo alterações em genes que controlam a regulação do ciclo celular, ativação de vias alternativas e mudanças em modificadores transcricionais e epigenéticos. Os mecanismos específicos de resistência incluem:

• Sobreexpressão ou amplificação do gene CCND1 (que codifica a ciclina D1), frequentemente encontrada em pacientes resistentes a inibidores de CDK4/6
• Sobreexpressão do gene CCNE1 (que codifica a ciclina E1), associada à resposta limitada ao palbociclib
• Mutações ativadoras em domínios críticos dos próprios CDK4/6
• Mutações inativadoras ou perda do gene RB1 (proteína do retinoblastoma)
• Mutações nos genes AKT1, AURKA e KRAS encontradas em tumores resistentes a inibidores de CDK4/6

Estratégias de Tratamento Após Progressão em Inibidores de CDK4/6

Após a progressão na terapia com inibidores de CDK4/6, ainda não há uma sequência estabelecida para as próximas linhas de tratamento sistêmico. Opções razoáveis incluem mudar para outra terapia endócrina em monoterapia, continuar os inibidores de CDK4/6 além da progressão, associar terapia endócrina ao everolimus (um inibidor de mTOR) ou usar terapia combinada direcionada a alterações genéticas específicas.

Considerando os cinco principais ensaios randomizados (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 e PALOMA-1/2), pacientes com progressão após tratamento de primeira linha com inibidores de CDK4/6 receberam terapia endócrina em monoterapia em 65% dos casos (variação de 48% a 83%), quimioterapia em 44% (variação de 32% a 73%), inibidores de CDK4/6 em até 38% (média de 18%) e inibidores de mTOR em 17% (variação de 14% a 24%).

Na prática atual, a monoterapia endócrina oferece uma sobrevida livre de progressão curta, de menos de 3 meses, o que motiva a busca por abordagens terapêuticas alternativas que possam proporcionar melhores resultados para pacientes que progrediram na terapia inicial com inibidores de CDK4/6.

Continuação dos Inibidores de CDK4/6 Além da Progressão

A continuação do tratamento com inibidores de CDK4/6 após a progressão inicial foi investigada como uma estratégia potencial. O ensaio randomizado de fase II MAINTAIN relatou uma melhoria significativa de 2,5 meses na sobrevida livre de progressão ao continuar com um inibidor de CDK4/6 (ribociclib) após a progressão, em combinação com uma terapia endócrina diferente.

Especificamente, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,29 meses versus 2,76 meses (razão de risco 0,59; intervalo de confiança de 95% 0,39-0,95, p=0,006) em comparação com o grupo que recebeu terapia endócrina trocada mais placebo. A maioria dos pacientes (83%) havia sido tratada anteriormente com um inibidor de CDK4/6 diferente (palbociclib).

Por outro lado, no ensaio randomizado de fase II PACE, não foi observado benefício ao continuar o palbociclib com fulvestrante após a progressão em um inibidor de CDK4/6 prévio, tanto em termos de sobrevida livre de progressão (mediana de 4,6 meses vs. 4,8 meses, razão de risco 1,11) quanto de sobrevida global (mediana de 24,6 meses vs. 27,5 meses, razão de risco 1,02).

Da mesma forma, no ensaio PALMIRA, o redesafio com o inibidor de CDK4/6 palbociclib mais terapia endócrina não melhorou a sobrevida livre de progressão em comparação com a terapia endócrina isolada em pacientes pré-tratados com palbociclib. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 4,9 meses no grupo de tratamento versus 3,6 meses no grupo controle (razão de risco 0,84; intervalo de confiança de 95% 0,66-1,07; p=0,149).

Direcionamento da Via de Sinalização PI3K/AKT/mTOR

Outra estratégia é direcionar outras vias de sinalização, como a PI3K/AKT/mTOR. Essa via é crucial para o crescimento, proliferação e sobrevivência tumoral, e sua ativação pode promover resistência à terapia endócrina. Mutações somáticas em PIK3CA são eventos relativamente precoces na tumorigênese mamária e estão presentes em aproximadamente 30% a 50% dos pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2-.

No ensaio de fase III SOLAR-1, que investigou a adição de alpelisibe (um inibidor específico de PI3Kα) ao fulvestrante, foram incluídas pacientes na pós-menopausa resistentes à terapia endócrina prévia. Em pacientes com mutação no gene PIK3CA, a combinação de alpelisibe mais fulvestrante mostrou uma melhoria significativa na sobrevida livre de progressão em comparação com fulvestrante isolado (11,0 vs. 5,7 meses; razão de risco 0,65; intervalo de confiança de 95% 0,50-0,85; p=0,00065).

Na análise final de sobrevida global, embora não tenha havido melhoria estatisticamente significativa (razão de risco 0,86; intervalo de confiança de 95% 0,64-1,15; p=0,15), a sobrevida global foi prolongada em 7,9 meses para as pacientes randomizadas para o grupo de alpelisibe. Apenas uma pequena porcentagem (6%) da população incluída no ensaio SOLAR-1 havia sido tratada previamente com um inibidor de CDK4/6.

O subsequente ensaio de fase II BYLieve confirmou que a adição de alpelisibe à terapia endócrina é eficaz em pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2- com mutação em PIK3CA que haviam sido tratadas previamente com uma combinação de inibidores de CDK4/6 e terapia endócrina.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esses achados têm implicações significativas para pacientes com câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais e negativo para HER2 que progrediram na terapia com inibidores de CDK4/6. A pesquisa demonstra que as estratégias de tratamento precisam ser personalizadas com base nas características genéticas específicas do tumor de cada paciente.

O teste genético de lesões recorrentes e/ou metastáticas por meio de biópsias tumorais e/ou líquidas pode prever resposta ou resistência a agentes específicos, indicando a melhor estratégia terapêutica para cada paciente. Isso pode envolver o direcionamento da via alterada dependente de RE com novos degradadores seletivos de receptor de estrogênio orais (SERDs) e uma nova geração de agentes antiestrogênicos, ou o direcionamento de vias de sinalização alternativas independentes de RE.

Para pacientes com mutações em PIK3CA, a terapia combinada com inibidores de PI3K como o alpelisibe mostra resultados promissores. Para aqueles com mutações germinativas em BRCA1/2, inibidores de PARP como olaparibe ou talazoparibe podem ser opções eficazes. Esses agentes estão sendo investigados como moléculas únicas e em combinação com outras terapias direcionadas, oferecendo abordagens promissoras para superar ou evitar a falha do tratamento.

Limitações e Considerações dos Estudos

Embora esses achados sejam promissores, várias limitações devem ser consideradas. Os estudos têm períodos de acompanhamento relativamente curtos para dados de sobrevida global, e alguns ensaios tiveram tamanhos amostrais pequenos para subgrupos específicos de pacientes. Além disso, os diversos inibidores de CDK4/6 podem ter perfis de eficácia diferentes, tornando comparações diretas desafiadoras.

A eficácia diferencial dos vários inibidores de CDK4/6 permanece incerta e pode ser atribuída a múltiplos fatores, incluindo diferentes farmacocinéticas, farmacodinâmica variável, diferenças nas populações de estudo, dados de sobrevida ausentes ou descontinuação do tratamento devido a eventos adversos. Palbociclib, ribociclib e abemaciclib mostraram farmacocinética similar, mas farmacodinâmica variável, com ribociclib e abemaciclib sendo mais seletivos para CDK4 sobre CDK6.

Além disso, a sequência ideal de tratamento após progressão em inibidores de CDK4/6 permanece controversa, e mais pesquisas são necessárias para estabelecer diretrizes claras para clínicos e pacientes que enfrentam esse desafio de tratamento.

Recomendações para Pacientes e Próximos Passos

Para pacientes com câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais e negativo para HER2 que progrediram na terapia com inibidores de CDK4/6, várias abordagens devem ser consideradas:

1. Testes genéticos: Discuta a realização de testes genéticos abrangentes do seu tumor (por meio de biópsia tecidual ou líquida) para identificar mutações específicas que possam orientar as decisões terapêuticas
2. Ensaios clínicos: Considere a participação em ensaios clínicos que investiguem combinações inovadoras e terapias-alvo
3. Abordagens direcionadas: Se os testes genéticos revelarem mutações específicas (PIK3CA, BRCA, etc.), discuta as opções de terapia-alvo com seu oncologista
4. Inibição contínua de CDK4/6: Em alguns casos, a continuidade ou a troca para um inibidor diferente de CDK4/6 pode ser benéfica, particularmente com base nos resultados do perfil genético
5. Terapias combinadas: Explore abordagens combinadas que atuem em múltiplas vias simultaneamente

Os pacientes devem manter discussões abertas com sua equipe de saúde sobre os potenciais benefícios e riscos de cada abordagem, considerando suas características oncológicas específicas, tratamentos prévios, estado geral de saúde e preferências pessoais.

Fonte de Informação

Título do Artigo Original: Novas Estratégias de Tratamento para Câncer de Mama Metastático com Receptores Hormonais (RH)-Positivos e HER2-Negativo

Autores: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

Publicação: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

Nota: Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisas revisadas por pares e visa traduzir informações científicas complexas em conteúdo acessível para pacientes com formação educacional. Consulte sempre sua equipe de saúde para orientação médica personalizada.