Navegando pelo Câncer de Mama com Receptor de Estrogênio Positivo: Novos Avanços no Tratamento de Longo Prazo

Sumário

• Introdução: Compreendendo o Tipo do Seu Câncer de Mama
• O Desafio das Recidivas Tardias: Por Que o Câncer Pode Retornar Anos Depois
• Terapia Endócrina Estendida: Pesando Benefícios e Efeitos Adversos
• Tratamentos Adicionais para Reduzir o Risco de Recidiva
• Identificando Pacientes com Risco de Recidiva Tardia
• Uso de Inibidores de CDK4/6 no Câncer de Mama Avançado
• Inibidores de CDK4/6 no Câncer de Mama em Estágio Inicial
• Novos Tratamentos com SERDs: Avanços na Direcionamento dos Receptores de Estrogênio
• O Que Isso Significa para as Pacientes: Implicações Práticas
• Compreendendo as Limitações das Pesquisas Atuais
• Direções Futuras no Tratamento do Câncer de Mama
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo o Tipo do Seu Câncer de Mama

O câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (RE-positivo) é o tipo mais comum da doença, representando cerca de dois terços de todos os diagnósticos. Também conhecido como câncer de mama luminal, ele se caracteriza por células cancerígenas que possuem receptores de estrogênio, o que significa que esse hormônio pode estimular seu crescimento.

Embora existam tratamentos eficazes para reduzir significativamente o risco de recidiva precoce, o maior desafio no manejo dessa doença continua sendo a recidiva tardia – quando o câncer retorna muitos anos após o diagnóstico e o tratamento inicial. Esta revisão aborda os avanços mais recentes na compreensão e no controle desse risco persistente, incluindo novos medicamentos e estratégias de tratamento que estão transformando a abordagem do cuidado de longo prazo para pacientes com câncer de mama RE-positivo.

O Desafio das Recidivas Tardias: Por Que o Câncer Pode Retornar Anos Depois

O aspecto mais preocupante do câncer de mama RE-positivo é seu padrão de recidiva tardia. Mais da metade de todas as recorrências ocorrem após cinco anos do diagnóstico inicial, criando um compromisso vitalício entre o risco relativamente limitado de recidiva precoce e o risco persistente a longo prazo.

Atualmente, qualquer recidiva que ocorra após cinco anos é classificada como "tardia", embora a maioria dos ensaios clínicos acompanhe os resultados por apenas dez anos, com dados muito limitados além de 20 a 30 anos após o diagnóstico. Curiosamente, os mesmos fatores que predizem a recidiva precoce – tamanho do tumor e status dos linfonodos – continuam a prever o risco de recidiva tardia anos após o tratamento.

Pesquisadores acreditam que as células do câncer de mama podem passar por um processo chamado transição epitélio-mesenquimal, permitindo que escapem do tumor original e entrem na corrente sanguínea antes mesmo do diagnóstico. Algumas dessas células podem então passar pelo processo reverso (transição mesenquimal-epitelial) e se alojar na medula óssea, especialmente no nicho endosteal, onde podem permanecer dormentes por anos.

O delicado equilíbrio de fatores nesse microambiente da medula óssea provavelmente determina se essas células dormentes acabam morrendo ou se reativam, causando câncer recorrente. O mistério que permanece sem solução é como essas células "lembram" sua origem de um tumor grande ou com linfonodos positivos, já que esses fatores de risco clássicos continuam a prever o risco de recidiva tardia anos depois.

Terapia Endócrina Estendida: Pesando Benefícios e Efeitos Adversos

Como o risco de recidiva persiste além de cinco anos, pesquisadores investigaram a extensão da duração da terapia endócrina. A ideia é que, se o risco persiste, o tratamento também deveria persistir. No entanto, essa abordagem tem limitações significativas devido aos efeitos adversos cumulativos, que podem superar os benefícios, e à perda de eficácia terapêutica ao longo do tempo.

Medicamentos orais chamados moduladores seletivos do receptor de estrogênio (MSREs), como o tamoxifeno, e inibidores da aromatase (IAs) formam a base da terapia endócrina adjuvante. Vários estudos examinaram a extensão do tratamento além do padrão de cinco anos:

• Ensaios ATLAS e aTTom: Dez anos de tamoxifeno reduziram o risco de recidiva, mas não afetaram claramente a mortalidade geral, enquanto aumentaram os riscos de câncer endometrial e embolia pulmonar.
• Mulheres na pós-menopausa: A adição de IAs após cinco anos de tamoxifeno mostrou melhorias significativas em três grandes ensaios clínicos.
• Ensaios de extensão: Quando os IAs já são usados nos primeiros cinco anos, os resultados se tornam mais controversos.

Com base nas evidências atuais, aproximadamente sete anos de tratamento endócrino adjuvante parecem oferecer a melhor relação benefício-risco para a maioria das pacientes com câncer de mama luminal inicial. Os efeitos adversos cumulativos, incluindo comprometimentos da saúde óssea comuns nas terapias endócrinas, devem ser cuidadosamente equilibrados com a potencial redução do risco de recidiva.

Tratamentos Adicionais para Reduzir o Risco de Recidiva

Outra abordagem para reduzir o risco de recidiva a longo prazo envolve adicionar medicamentos à terapia endócrina padrão. Terapias direcionadas ao osso mostraram particular promessa nessa área:

Bisfosfonatos adjuvantes demonstraram capacidade de reduzir recidivas e mortalidade por câncer de mama, mas apenas em mulheres na pós-menopausa. Esses medicamentos não apenas melhoram a saúde óssea (muitas vezes comprometida pelas terapias endócrinas), mas também parecem alterar o microambiente ósseo de formas que desfavorecem a reativação de células cancerígenas dormentes.

Recentemente, pesquisas mostraram que mesmo um tratamento adjuvante relativamente curto com denosumabe (um anticorpo anti-ligante RANK) reduz a recidiva do câncer de mama muitos anos após a interrupção da terapia. Isso sugere que intervenções breves durante o tratamento ativo podem ter efeitos protetores duradouros contra a recidiva tardia.

Inibidores de CDK4/6 representam outra classe de medicamentos que podem ser adicionados às terapias endócrinas padrão. Esses fármacos revolucionaram o tratamento do câncer de mama metastático e agora são considerados padrão de cuidado em combinação com terapia endócrina para o tratamento de primeira ou segunda linha do câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo.

Outras terapias direcionadas que inibem as vias mTOR, PI3CA e AKT mostraram eficácia em certos subgrupos de pacientes com câncer de mama metastático. No entanto, seu uso em contextos adjuvantes permanece incerto devido aos significativos perfis de efeitos adversos.

Identificando Pacientes com Risco de Recidiva Tardia

O principal desafio no manejo da recidiva tardia do câncer de mama é identificar quais pacientes estão realmente em risco. Nenhuma das intervenções adicionais é isenta de efeitos adversos, e é improvável que todas as pacientes livres de recidiva em dez anos se submetam a tratamento adicional para o que pode ser apenas um risco anual de 1% de recidiva nesse estágio.

Testes multigênicos foram desenvolvidos para avaliar o risco de recidiva, principalmente para auxiliar na decisão sobre a necessidade de quimioterapia. Vários desses testes foram aplicados ao cenário de recidiva tardia, embora para a maioria isso constitua uma extrapolação de dados focados nos primeiros cinco anos após o diagnóstico.

Atualmente, apenas o Breast Cancer Index demonstrou alguma utilidade em prever benefício com durações estendidas de tratamento. Mais recentemente, a tecnologia evoluiu para detectar DNA tumoral circulante no sangue, o que pode ajudar a identificar pacientes que estão clinicamente curadas, mas biologicamente à beira da recidiva.

No entanto, muitas questões permanecem sem resposta em relação à frequência dos testes, à acessibilidade e, principalmente, a quais intervenções oferecer às pacientes identificadas como de alto risco. Os aspectos éticos e de comunicação são significativos – uma vez que se informa a uma paciente que ela tem risco aumentado de recidiva, é preciso ter intervenções significativas para oferecer, idealmente por meio de ensaios clínicos.

Uso de Inibidores de CDK4/6 no Câncer de Mama Avançado

Para pacientes com câncer de mama avançado, adicionar inibição de CDK4/6 à terapia endócrina de primeira linha tornou-se cuidado padrão para a grande maioria com doença RE-positiva, HER2-negativa. Todos os três inibidores de CDK4/6 disponíveis (abemaciclib, palbociclib e ribociclib) mostram efeitos similares na sobrevida livre de progressão e são recomendados pelas diretrizes de tratamento.

A escolha entre esses medicamentos frequentemente se resume à preferência do médico e aos perfis de efeitos adversos:

• Abemaciclib: Maior incidência de diarreia, fadiga e tromboembolismo.
• Ribociclib e palbociclib: Maior incidência de supressão da medula óssea e neutropenia.
• Ribociclib: Maior incidência de náusea e anormalidades da função hepática, raramente prolongamento do QTc.

A orientação clínica geralmente sugere considerar a troca entre inibidores de CDK4/6 se as pacientes desenvolverem efeitos adversos característicos de um medicamento específico. Todos os três carregam um pequeno risco (1%-2%) de pneumonite, exigindo vigilância médica para sintomas respiratórios.

Testes de biomarcadores para identificar pacientes que podem não se beneficiar de inibidores de CDK4/6 permanecem limitados. Apenas cânceres com alterações genéticas específicas – mutações/deleções de perda de RB1 (cerca de 2% do câncer de mama não tratado) ou perfil de expressão gênica basal-like (cerca de 2%) – mostram resistência clara, mas identificá-los de forma confiável na prática clínica é desafiador.

Inibidores de CDK4/6 no Câncer de Mama em Estágio Inicial

Dois anos de abemaciclib adjuvante, além de inibidores da aromatase com ou sem supressão ovariana, tornou-se terapia padrão para pacientes de alto risco com câncer de mama inicial RE-positivo, HER2-negativo. O ensaio MONARCH-E demonstrou benefício significativo dessa abordagem:

Resultados iniciais mostraram uma razão de risco de 0,75 (redução de 25% no risco de recidiva) após 15,5 meses de acompanhamento mediano. Uma atualização recente após 42 meses mostrou benefício fortalecido, com sobrevida livre de doença invasiva em quatro anos de 85,5% no grupo com abemaciclib versus 78,6% no grupo controle (razão de risco 0,653, redução de risco de 34,7%).

O ensaio mostrou claro "benefício de carryover" com razões de risco de 0,674 nos anos 1-2 (durante o tratamento) e 0,602 após três anos ou mais (após completar o abemaciclib). O benefício absoluto de 6,9% em quatro anos apoia claramente a oferta de abemaciclib a pacientes de alto risco que atendem aos critérios do ensaio (quatro ou mais linfonodos positivos, ou um a três linfonodos com características adicionais de alto risco).

Curiosamente, o cenário adjuvante revela diferenças entre medicamentos. Enquanto o abemaciclib mostrou benefício significativo, o ensaio PALLAS não encontrou benefício com dois anos de palbociclib adjuvante (razão de risco 0,96). Essa diferença pode derivar da inibição adicional fraca do CDK2 pelo abemaciclib, o que pode melhorar a atividade contra cânceres resistentes à terapia endócrina que dominam as recidivas precoces.

Novos Tratamentos com SERDs: Avanços na Direcionamento dos Receptores de Estrogênio

Direcionar o receptor de estrogênio permanece a forma mais eficaz de tratar o câncer de mama RE-positivo. Uma nova classe de degradadores seletivos do receptor de estrogênio orais (SERDs) está entrando na prática clínica, com elacestrant agora disponível para pacientes com câncer de mama avançado com mutação ESR1.

Esses novos degradadores orais de receptor de estrogênio (SERDs, do inglês Selective Estrogen Receptor Degraders) demonstraram atividade em cenários avançados e estão avançando rapidamente para ensaios em câncer de mama inicial. Medicamentos como giredestrant, imlunestrant, elacestrant e camizestrant parecem particularmente eficazes contra cânceres com mutações ESR1 que tipicamente resistem à terapia endócrina padrão.

Algumas evidências sugerem que esses novos agentes podem até prevenir o desenvolvimento de mutações ESR1, tornando-os candidatos promissores para futuros padrões de tratamento. Múltiplos grandes ensaios clínicos estão atualmente avaliando esses medicamentos em cenários de câncer de mama inicial, o que pode alterar significativamente os paradigmas de tratamento nos próximos anos.

O desenvolvimento de alternativas orais eficazes aos SERDs injetáveis, como o fulvestranto, representa um grande avanço na conveniência e qualidade de vida do paciente, ao mesmo tempo que potencialmente oferece eficácia aprimorada contra formas resistentes de câncer de mama RE-positivo.

O Que Isso Significa para as Pacientes: Implicações Práticas

Para pacientes que atualmente enfrentam decisões de tratamento para câncer de mama RE-positivo, várias aplicações práticas importantes emergem desta pesquisa:

1. Inibição adjuvante de CDK4/6 com abemaciclib reduz substancialmente o risco de recidiva e é o cuidado padrão para pacientes com câncer de mama inicial de alto risco.
2. Elacestrant fornece uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado e mutações ESR1 detectadas no DNA tumoral circulante.
3. Degradadores orais de receptor de estrogênio estão sendo testados em múltiplos ensaios clínicos e podem se tornar futuros pilares da terapia endócrina.
4. Recidiva tardia permanece um desafio crucial, com mais da metade das recorrências ocorrendo cinco anos ou mais após o diagnóstico, exigindo vigilância contínua.

As pacientes devem discutir seu risco individual de recorrência com seus oncologistas, considerando características tumorais, resultados de testes genéticos e tolerância à terapia prolongada. A decisão de buscar terapia endócrina estendida ou tratamentos adicionais deve equilibrar a potencial redução do risco de recorrência com os impactos na qualidade de vida e os efeitos colaterais do tratamento.

Compreendendo as Limitações das Pesquisas Atuais

Embora avanços significativos tenham sido feitos na compreensão e tratamento do câncer de mama RE-positivo, importantes limitações permanecem em nosso conhecimento atual:

A maioria dos bancos de dados de ensaios clínicos se estende apenas até dez anos, com dados muito limitados sobre desfechos verdadeiramente de longo prazo além de 20 a 30 anos após o diagnóstico. Essa lacuna torna desafiador compreender a história natural completa do câncer de mama RE-positivo e a efetividade final de nossos tratamentos.

Os resultados mistos dos ensaios de terapia endócrina estendida destacam que o tratamento mais prolongado nem sempre é melhor para todas as pacientes. A duração ideal deve ser individualizada com base no risco de recorrência, tolerância ao tratamento e preferências da paciente.

Embora novos biomarcadores como DNA tumoral circulante mostrem promessa para identificar pacientes em risco de recorrência tardia, muitas questões permanecem sobre frequência de teste, interpretação e, principalmente, quais intervenções oferecer às pacientes que testam positivo.

Talvez a maior limitação seja nossa falta fundamental de compreensão sobre a dormência tumoral – como identificar, medir e abordar células cancerígenas dormentes que podem se reativar anos após o tratamento inicial. Somente quando decifrarmos esses mistérios poderemos verdadeiramente prevenir e tratar efetivamente a recorrência tardia da doença.

Direções Futuras no Tratamento do Câncer de Mama

O futuro do tratamento do câncer de mama RE-positivo está em várias direções promissoras atualmente sob investigação:

Pesquisadores estão explorando se a continuação da inibição de CDK4/6 além da progressão proporciona benefício. O ensaio de fase II MAINTAIN encontrou sobrevida livre de progressão melhorada ao trocar tanto a terapia endócrina quanto o inibidor de CDK4/6 após progressão, enquanto o estudo PACE não mostrou benefício em continuar o mesmo inibidor de CDK4/6.

O ensaio PADA-1 demonstrou que a troca de um inibidor de aromatase para fulvestranto quando mutações ESR1 aparecem no DNA tumoral circulante (antes da progressão clínica) melhorou os desfechos. Essa abordagem de adaptação do tratamento baseada em progressão molecular em vez de clínica está sendo mais investigada no ensaio SERENA-6.

Para pacientes que recidivam após abemaciclib adjuvante, existem evidências limitadas para guiar o tratamento. A prática clínica atual frequentemente envolve redesafio com inibição de CDK4/6 se tempo suficiente tiver passado desde o tratamento anterior, embora essa abordagem careça de suporte robusto de ensaios clínicos.

O objetivo final permanece mudar nosso alvo de tratamento de células tumorais proliferantes para abordar dormência e quiescência. Somente quando pudermos efetivamente identificar, prevenir e tratar células cancerígenas dormentes é que verdadeiramente começaremos a falar sobre curar o câncer de mama RE-positivo.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Gerenciando uma Estrada Longa e Sinuosa: Câncer de Mama com Receptor de Estrogênio Positivo

Autores: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Publicação: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Este artigo em linguagem acessível para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares e visa traduzir informações científicas complexas em conteúdo acessível para pacientes instruídos. Consulte sempre sua equipe de saúde para aconselhamento médico personalizado adaptado à sua situação específica.