Compreendendo a Neurodegeneração como o Principal Motor da Incapacidade na Esclerose Múltipla

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• Descoberta da Neurodegeneração na EM
• Evidências de Perda Axonal
• Lesão da Substância Cinzenta
• Conexão entre Inflamação e Neurodegeneração
• Implicações Clínicas e Prognóstico
• Transcrição Completa

Descoberta da Neurodegeneração na EM

O Dr. Paul Matthews, MD, descreve uma mudança fundamental na compreensão da esclerose múltipla. Historicamente, a EM era classificada principalmente como uma doença desmielinizante autoimune. O Dr. Matthews e seus colegas lideraram pesquisas que revelaram seu forte componente neurodegenerativo. Esse trabalho resgatou evidências patológicas do início do século XX que haviam sido negligenciadas.

A mudança de paradigma começou com observações feitas entre 1990 e 1995. O Dr. Doug Arnold, em Montreal, e a equipe do Dr. Matthews identificaram duas descobertas críticas e inesperadas que desafiaram a visão estabelecida da EM.

Evidências de Perda Axonal

A principal evidência de neurodegeneração na EM veio da medição de um marcador cerebral específico. O Dr. Paul Matthews, MD, explica que foram detectadas perdas substanciais de N-acetilaspartato (NAA). Essa substância está presente quase exclusivamente dentro dos neurônios. A redução foi observada tanto na substância branca quanto na cinzenta do cérebro de pacientes com EM.

Paralelamente, os pesquisadores identificaram uma perda significativa de volume cerebral, ou atrofia. Essa redução forneceu evidências macroscópicas dos danos neuronais generalizados. O Dr. Bruce Trapp posteriormente publicou estudos patológicos marcantes demonstrando como a inflamação dentro das lesões da EM causa diretamente dano e perda axonal.

Lesão da Substância Cinzenta

A neurodegeneração na EM vai muito além das lesões clássicas da substância branca. O Dr. Paul Matthews, MD, destaca o trabalho crucial do Dr. Jeroen Geurts e outros. Sua pesquisa demonstrou que há perda neuronal na substância cinzenta do cérebro, incluindo estruturas subcorticais críticas como o tálamo e o neocórtex.

Essa perda axonal generalizada na substância branca, somada à morte neuronal na cinzenta, compõe um quadro abrangente de degeneração cerebral. O processo da doença danifica tanto os longos axônios responsáveis pela transmissão de sinais quanto os próprios corpos celulares dos neurônios.

Conexão entre Inflamação e Neurodegeneração

O processo inflamatório é o principal desencadeador da neurodegeneração na esclerose múltipla. O Dr. Matthews esclarece que uma lesão da EM se forma inicialmente por atividade inflamatória, seguida por processos inflamatórios crônicos e outros fatores que conduzem à neurodegeneração progressiva ao longo do tempo.

O Dr. Anton Titov, MD, conduz esta discussão sobre o dano direto às células nervosas. A inflamação não é separada da neurodegeneração; é o mecanismo que a causa. Essa ligação é fundamental para entender a progressão da EM e desenvolver tratamentos eficazes.

Implicações Clínicas e Prognóstico

Reconhecer a EM como doença neurodegenerativa tem implicações profundas para o prognóstico. O Dr. Paul Matthews, MD, explica que o número de lesões inflamatórias na ressonância magnética apenas aproxima o grau de incapacidade. Já a extensão da perda irreversível de axônios e neurônios oferece informações críticas e independentes sobre o futuro do paciente.

O Dr. Paul Matthews, MD, afirma que essa neurodegeneração é o substrato direto da progressão da incapacidade. Por isso, os clínicos devem olhar além das lesões inflamatórias T2 na ressonância. Avaliar a perda de volume cerebral é essencial para compreender a causa primária da incapacidade na maioria dos pacientes com EM e estabelecer um prognóstico de longo prazo preciso.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Neurodegeneração na esclerose múltipla. Vamos começar com este grande tema de sua pesquisa. A esclerose múltipla é geralmente descrita como uma doença autoimune primária. Mas você e seus colegas apresentaram evidências que mudaram o paradigma, mostrando que a esclerose múltipla é uma doença neurodegenerativa acompanhada de perda axonal e neuronal significativa.

Dr. Anton Titov, MD: Qual é a importância de suas descobertas sobre a perda axonal e neuronal na esclerose múltipla? Quais são as implicações dessa perda para o tratamento e o prognóstico dos pacientes?

Dr. Paul Matthews, MD: Obrigado! Primeiro, é importante destacar que muitos pacientes contribuíram para esta descoberta. Na verdade, foi uma redescoberta. Evidências de perda axonal e até neuronal estão bem documentadas na literatura patológica desde o início do século XX, mas os aspectos desmielinizantes da doença inflamatória foram priorizados.

Isso foi o que entrou nos livros-texto e se tornou o tema dominante a partir dos anos 1960. O Dr. Doug Arnold, em Montreal, e nós observamos dois achados peculiares por volta de 1990 a 1995.

Primeiro, encontramos evidências de perda de N-acetilaspartato, um marcador encontrado quase exclusivamente em neurônios, em pacientes com EM. Houve perdas substanciais e inesperadas, tanto na substância branca quanto na cinzenta.

Além disso, identificamos uma perda significativa de volume cerebral, associada a danos neuronais severos e redução cerebral.

O Dr. Bruce Trapp, da Cleveland Clinic, publicou um estudo marcante no New England Journal of Medicine, dando continuidade às nossas descobertas com investigações neuropatológicas elegantes. Ele demonstrou como o processo inflamatório dentro das lesões da substância branca na EM leva à perda axonal, com os axônios sendo danificados junto com a desmielinização.

Assim, o Dr. Trapp e nosso grupo fornecemos evidências patológicas de danos mais generalizados na EM, incluindo na substância cinzenta.

Meus colegas e eu, Bruce Trapp e sua equipe, e um número crescente de outros grupos—particularmente o Dr. Jeroen Geurts da Universidade Livre de Amsterdã—publicamos uma série de artigos importantes destacando como os neurônios são perdidos na substância cinzenta, especialmente em estruturas subcorticais como o tálamo e o neocórtex.

Dr. Anton Titov, MD: Há perda axonal generalizada na substância branca do cérebro. Juntos, esses fatores compõem um quadro de degeneração cerebral. A inflamação está associada a dano direto aos neurônios, afetando tanto axônios quanto corpos celulares.

Isso se correlaciona com a progressão ao longo do tempo: primeiro forma-se uma lesão de EM, seguida por processos inflamatórios crônicos e possivelmente outros fatores, levando à progressão da neurodegeneração.

Dr. Anton Titov, MD: Por que isso é importante para a pessoa com Esclerose Múltipla? Passamos a reconhecer que a relação entre o número e a distribuição de lesões inflamatórias—as lesões hiperintensas na ressonância magnética ponderada em T2—apenas se correlaciona aproximadamente com o grau de incapacidade e a taxa de progressão da EM.

Informações adicionais e independentes, como o grau de perda de neurônios e axônios, são cruciais. De fato, acreditamos que a perda irreversível de axônios e células nervosas é o substrato direto da progressão da incapacidade na EM.

Dr. Paul Matthews, MD: Assim, ao analisarmos as lesões inflamatórias T2 na ressonância magnética de pacientes com EM, estamos diante da causa primária da neurodegeneração. E é essa neurodegeneração que constitui a causa principal da incapacidade na maioria dos pacientes.