Evolução Genética no Mieloma Múltiplo: Da Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada à Doença Ativa

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• Alterações Genéticas Precoces na Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada e no Mieloma Múltiplo Smoldering
• Dois Subtipos Genéticos Distintos do Mieloma
• Alterações Cromossômicas no Mieloma Hiperdiploide
• Mutações Secundárias Impulsionam a Progressão da Doença
• Implicações Clínicas e Pesquisas Futuras
• Transcrição Completa

Alterações Genéticas Precoces na Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada e no Mieloma Múltiplo Smoldering

O desenvolvimento do mieloma múltiplo segue uma progressão patológica previsível. O Dr. Nikhil Munshi, MD, explica que a doença é tipicamente precedida pela gamopatia monoclonal de significância indeterminada (GMSI). A GMSI evolui para o mieloma múltiplo smoldering (MMS) antes de se tornar mieloma múltiplo ativo. É importante destacar que apenas cerca de 1% dos pacientes com GMSI progridem para mieloma múltiplo a cada ano.

A pesquisa do Dr. Munshi revela que alterações genéticas-chave ocorrem muito precocemente nesse processo. Anomalias cromossômicas e translocações já estão presentes na fase de GMSI. Essas alterações genéticas iniciais fornecem os sinais que desencadeiam o crescimento anormal de células plasmáticas. Essa base genética precoce prepara o terreno para a possível progressão da doença.

Dois Subtipos Genéticos Distintos do Mieloma

O mieloma múltiplo apresenta dois padrões genéticos primários, de acordo com o Dr. Nikhil Munshi, MD. Aproximadamente metade dos casos demonstra mieloma hiperdiploide, caracterizado por cópias extras de certos cromossomos. A outra metade apresenta translocações envolvendo o cromossomo 14. Apesar dessas diferentes vias genéticas, ambos os mecanismos levam à mesma doença clínica.

O Dr. Nikhil Munshi, MD, enfatiza que ambos os subtipos genéticos emergem precocemente no espectro da doença. Essas alterações cromossômicas fundamentais são estabelecidas durante a fase de GMSI. A pesquisa conduzida pelo laboratório do Dr. Munshi concentrou-se em decifrar a evolução dessas alterações no número de cópias no desenvolvimento do mieloma.

Alterações Cromossômicas no Mieloma Hiperdiploide

O mieloma hiperdiploide envolve ganhos cromossômicos específicos que servem como marcadores da doença. O Dr. Nikhil Munshi, MD, identifica seis a sete cromossomos que tipicamente apresentam trissomia neste subtipo. Estes incluem os cromossomos 3, 5, 7, 9, 11, 15 e 19. A pesquisa revela padrões críticos em como essas alterações cromossômicas se acumulam.

A equipe do Dr. Munshi descobriu que certos ganhos cromossômicos aparecem consistentemente juntos. A presença de quaisquer duas dessas trissomias ocorre em quase 100% dos casos hiperdiploides. Este padrão indica que estas são alterações genéticas precoces e fundamentais que iniciam o processo da doença. Perdas cromossômicas subsequentes então contribuem para o avanço da doença em direção ao mieloma múltiplo ativo.

Mutações Secundárias Impulsionam a Progressão da Doença

A transição do mieloma múltiplo smoldering para o sintomático requer eventos genéticos adicionais. O Dr. Nikhil Munshi, MD, explica que alterações secundárias envolvendo mutações genéticas desencadeiam essa progressão. Essas mutações ocorrem juntamente com alterações mais sutis em regiões de DNA não codificante. Mudanças transcriptômicas contribuem ainda mais para a ativação da doença.

O Dr. Nikhil Munshi, MD, enfatiza que, enquanto alterações cromossômicas precoces estabelecem a GMSI e o MMS, mecanismos diferentes impulsionam a mudança para a doença sintomática. Pesquisadores identificaram inúmeros genes que adquirem mutações durante esta fase de transição. Compreender esses eventos genéticos secundários é crucial para desenvolver intervenções que possam prevenir a progressão para o mieloma múltiplo ativo.

Implicações Clínicas e Pesquisas Futuras

Decifrar a evolução genética do mieloma múltiplo tem aplicações clínicas significativas. O Dr. Nikhil Munshi, MD, destaca como esse conhecimento informa o desenvolvimento terapêutico. Compreender a sequência de alterações genéticas permite que os pesquisadores direcionem vias específicas em diferentes estágios da doença. Esta abordagem pode levar a estratégias de tratamento mais eficazes.

A pesquisa também abre possibilidades para estratégias de prevenção. Ao identificar precocemente pacientes com perfis genéticos de alto risco, os clínicos podem intervir antes que a progressão ocorra. O trabalho do Dr. Munshi representa um progresso importante em desvendar o espectro genético completo do desenvolvimento do mieloma múltiplo. Esta compreensão abrangente beneficia, em última análise, o cuidado e os desfechos dos pacientes.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: O mieloma múltiplo é geralmente precedido por um processo patológico pré-maligno chamado GMSI, gamopatia monoclonal de significância indeterminada. A GMSI evolui para mieloma smoldering, MMS, e só então o mieloma múltiplo se desenvolve. Mas apenas 1% das pessoas com gamopatia monoclonal de significância indeterminada desenvolvem mieloma múltiplo a cada ano.

O senhor é um especialista mundialmente renomado em alterações genéticas no mieloma múltiplo. Quais são as principais alterações genéticas no desenvolvimento do mieloma múltiplo ao longo do processo patológico? Temos grande interesse—e muitas pessoas têm grande interesse nisso—porque, uma vez que entendemos isso, podemos ser capazes de prevenir a progressão. Podemos até mesmo prevenir o desenvolvimento do mieloma smoldering ou da GMSI.

Dr. Nikhil Munshi, MD: Na verdade, nosso próprio laboratório, há alguns anos, assumiu esta tarefa de compreender ou decifrar a evolução das alterações no número de cópias no mieloma. No mieloma, vemos duas coisas: cerca de metade dos mielomas têm certos cromossomos aumentados em número—o que chamamos de trissomia ou mieloma hiperdiploide. A outra metade, quase literalmente metade, são aqueles em que vemos predominantemente translocações envolvendo o cromossomo 14. Ambos os mielomas têm alterações genéticas muito diferentes, mas levam ao mesmo resultado.

O que tentamos fazer foi identificar o que muda primeiro e o que muda a seguir, eventualmente levando ao desenvolvimento do mieloma. E o que encontramos, surpreendentemente, é que essas alterações no número de cópias e translocações acontecem muito cedo. Elas acontecem quando a GMSI se desenvolve; acontecem quando o mieloma smoldering está presente.

Portanto, algumas dessas alterações cromossômicas são importantes para causar ou induzir os sinais iniciais que levam ao crescimento de células plasmáticas, desenvolvendo GMSI e mieloma smoldering. Acho isso importante.

Dentre esses vários cromossomos, também começamos a identificar quais são os verdadeiros impulsionadores. Para dar uma ideia, existem seis a sete cromossomos que se tornam trissômicos—essa é uma característica marcante do mieloma hiperdiploide: cromossomos 3, 5, 7, 9, 15, 19 e 11. O que identificamos foi que os cromossomos 3 e 5 estão sempre presentes em quase 100% das vezes. Isso nos diz que é uma alteração precoce.

Essa alteração leva ao início do desenvolvimento da doença como a conhecemos. Posteriormente, as outras alterações cromossômicas acontecem. Eventualmente, identificamos a perda de certos cromossomos que desempenham um papel e levam ao mieloma.

No entanto, essas alterações são observadas precocemente. Então, hipotetizamos que essas alterações são necessárias para o desenvolvimento da GMSI e do mieloma smoldering. Mas algo mais é necessário para mudar da doença smoldering para o mieloma sintomático, onde precisamos fazer o tratamento.

O que acreditamos são as alterações secundárias—elas estão relacionadas a mutações. Nós e outros identificamos uma série de genes com mutações. Isso estará novamente associado a alterações mais sutis no que chamamos de regiões de DNA não codificante e várias outras alterações transcriptômicas.

Então, estamos começando a decifrar a alteração precoce e a tardia, que se relaciona com o desenvolvimento do mieloma. Acho que colocar todo esse espectro junto está começando a desvendar o que está acontecendo que causa a doença.

Este é um desenvolvimento muito importante porque vai nos ajudar com estratégias terapêuticas. Vai nos ajudar com estratégias preventivas para esta doença.