O renomado especialista em doenças hepáticas e xenotransplante, Dr. Simon Robson, analisa o cenário atual e as perspectivas futuras do transplante de fígado de origem animal. Ele detalha os principais desafios, como a rejeição de órgãos e a transmissão de infecções. A engenharia genética de fígados suínos demonstra potencial para superar essas barreiras. Atualmente, os transplantes de fígado animal funcionam apenas como ponte temporária até a disponibilidade de um doador humano. Dr. Simon Robson destaca avanços significativos, com tempos de sobrevivência em modelos pré-clínicos evoluindo de dias para várias semanas.
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Xenotransplante: O Futuro dos Transplantes de Fígado de Animal para Humano
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- Estado Atual do Xenotransplante
- Superando a Rejeição de Órgãos
- Progresso da Pesquisa e Sobrevida
- Riscos de Infecção no Xenotransplante
- Aplicações Clínicas como Ponte
- Opções de Transplante de Fígado Humano
- Transcrição Completa
Estado Atual do Xenotransplante
O xenotransplante de fígado envolve o transplante de órgãos de animais, principalmente porcos, para humanos. O Dr. Simon Robson, MD, pesquisador líder na área, explica que esse campo é altamente complexo. O corpo humano desencadeia uma resposta imunológica rápida e severa contra órgãos suínos. Essa rejeição imediata é a principal razão pela qual o transplante de fígado de animais ainda não apresenta bons resultados.
Modelos pré-clínicos concentram-se no transplante de fígados de porcos geneticamente modificados para primatas, como babuínos. Tentativas anteriores de usar fígados suínos como dispositivos de perfusão para pacientes com insuficiência hepática aguda mostraram benefícios limitados. A conversa com o Dr. Anton Titov, MD, ressalta que a tecnologia atual ainda não está pronta para uso humano em longo prazo.
Superando a Rejeição de Órgãos
A principal barreira para o sucesso do xenotransplante de fígado é a rejeição hiperaguda do órgão. O Dr. Simon Robson, MD, detalha que essa rejeição é mediada por anticorpos e ativação do sistema complemento. Uma estratégia-chave envolve a modificação genética de porcos doadores para remover antígenos de açúcar específicos, conhecidos como epítopos gal, que os humanos reconhecem como estranhos.
No entanto, a remoção desses antígenos leva a outro problema: a formação excessiva de coágulos sanguíneos. A pesquisa do Dr. Robson foca na expressão de genes humanos em porcos para prevenir essa coagulação. Moléculas críticas incluem a enzima CD39, que remove ATP para evitar a ativação plaquetária, e a trombomodulina, um potente anticoagulante humano. Essa engenharia genética é essencial para tornar os fígados suínos compatíveis com a fisiologia humana.
Progresso da Pesquisa e Sobrevida
Avanços significativos foram alcançados no xenotransplante nas últimas duas décadas. O Dr. Simon Robson, MD, observa que, inicialmente, a sobrevida de primatas receptores de órgãos suínos era de apenas um ou dois dias. Por meio de extensa colaboração e modificação genética, os pesquisadores conseguiram aumentar drasticamente esse período.
Modelos atuais mostram que rins suínos podem sustentar a vida de um babuíno por até 68 dias. Xenotransplantes cardíacos podem durar de 20 a 30 dias. O transplante de fígado continua sendo o mais desafiador. Apesar do progresso, a função e a sobrevida de um fígado suíno transplantado ainda são medidas em dias, e não em meses ou anos. Isso destaca a necessidade de trabalho contínuo para alcançar sucesso duradouro.
Riscos de Infecção no Xenotransplante
Uma preocupação crítica no transplante de órgãos animais é o risco de transmissão de infecções zoonóticas. O Dr. Simon Robson, MD, discute vários vírus que poderiam saltar de porcos para humanos. Entre eles, estão o vírus da hepatite E, retrovírus endógenos suínos (RES) e o citomegalovírus suíno.
Pacientes transplantados e imunossuprimidos são particularmente vulneráveis a essas infecções. Outras ameaças, como vírus influenza que circulam entre porcos e humanos, também são considerações importantes. O Dr. Robson menciona o vírus Ebola Reston como exemplo de um vírus animal que pode se transmitir entre espécies. Triagem rigorosa e engenharia genética são necessárias para mitigar esses riscos no transplante de fígado.
Aplicações Clínicas como Ponte
A aplicação clínica mais imediata para o xenotransplante de fígado é como terapia de ponte. O Dr. Simon Robson, MD, explica que pacientes com insuficiência hepática aguda não têm um equivalente à diálise renal. Um fígado suíno geneticamente modificado poderia funcionar temporariamente por 7 a 10 dias em um humano.
Esse breve período permitiria que o próprio fígado do paciente se recuperasse ou proporcionaria tempo crucial para encontrar um órgão doador humano. Por enquanto, o transplante de fígado suíno não é uma solução permanente, mas uma medida paliativa para evitar a morte enquanto se aguarda um transplante humano. Esse conceito de ponte representa um uso promissor de curto prazo para a tecnologia.
Opções de Transplante de Fígado Humano
O Dr. Simon Robson, MD, e o Dr. Anton Titov, MD, também discutem as opções atuais de transplante de fígado humano. O padrão-ouro para sobrevida de longo prazo continua sendo o transplante de um doador humano, que pode ser falecido, com morte encefálica, ou vivo.
O transplante de fígado com doador vivo envolve a remoção de até 50% do fígado de uma pessoa saudável. O fígado do doador se regenera ao tamanho normal em 6 a 8 semanas. Os receptores geralmente têm excelentes resultados porque o órgão transplantado é saudável e não sofre estresse inflamatório. No entanto, a cirurgia apresenta riscos para o doador saudável, destacando a necessidade de fontes alternativas de órgãos, como o xenotransplante.
Transcrição Completa
Transplante de fígado de animais: esperanças e desafios explicados por um especialista líder em doenças hepáticas. Quão próximos estamos de um transplante confiável de fígado animal? Como superar os desafios do xenotransplante hepático? Transplante de fígado de animais: esperanças e desafios explicados.
Dr. Anton Titov, MD: Entrevista em vídeo com um especialista líder em doenças hepáticas da Harvard Medical School. Dr. Simon Robson pesquisa xenotransplante de fígado há 20 anos. Entrevista em vídeo com um especialista líder em doenças hepáticas sobre o estado atual do transplante de fígado animal. Quão próximos estamos de transplantar órgãos animais em humanos? Há progresso no cultivo de órgãos animais para transplante humano.
Dr. Simon Robson, MD: Os problemas são rejeição de órgão e transferência de infecções animais. O transplante de fígado de animais ainda não funciona bem. A rejeição ocorre por ativação do complemento. A modificação genética do fígado suíno para prevenir a rejeição é possível. A enzima CD39 desempenha um papel importante no transplante, removendo ATP.
O transplante de fígado suíno é viável como medida temporária até que um fígado doador humano seja encontrado. Uma segunda opinião médica ajuda a garantir que o diagnóstico de insuficiência hepática esteja correto e completo.
Dr. Simon Robson, MD: Uma segunda opinião médica em insuficiência hepática também ajuda a escolher o melhor tratamento para retardar a necessidade de transplante. Infecções virais animais, como o vírus Ebola Reston e o citomegalovírus suíno, podem potencialmente ser transmitidas a receptores de órgãos humanos.
Dr. Anton Titov, MD: As vantagens do xenotransplante incluem uma fonte pronta de órgãos de "animais cultivados". As desvantagens são a rejeição de órgão e infecções animais. O transplante de fígado animal está se tornando mais avançado. Órgãos animais deveriam ser cultivados para transplantes humanos?
Dr. Simon Robson, MD: Sim, órgãos animais deveriam ser cultivados se os problemas de transplante puderem ser resolvidos. No xenotransplante, pesar benefícios e riscos individuais ainda é difícil para os pacientes, pois órgãos doadores animais são apenas uma medida temporária. O transplante de fígado animal pode ajudar mais pacientes agora do que antes. Órgãos animais para transplante humano. Transplante de fígado suíno para humanos.
Dr. Anton Titov, MD: Transplante de fígado. O fígado é um laboratório bioquímico do corpo e tem uma capacidade notável de regeneração.
Dr. Simon Robson, MD: Mas hepatite autoimune e viral, doença hepática gordurosa e síndromes metabólicas podem danificar severamente o fígado. Às vezes, apenas o transplante de fígado pode ajudar os pacientes. No entanto, há muito poucos doadores de fígado em comparação com o número de pacientes que precisam de transplante hepático. Isso nos leva à questão do xenotransplante. Você fez trabalho significativo em transplante de fígado animal. O transplante de fígado animal é um de seus principais interesses clínicos.
Dr. Anton Titov, MD: Qual é o estado atual da tecnologia de xenotransplante? Quais são os avanços atuais em transplante de fígado?
Dr. Simon Robson, MD: O xenotransplante de fígado é um campo muito complexo. Temos estudado o transplante de fígado de porcos para primatas. O modelo que estudamos é o transplante de fígado geneticamente modificado de porcos para babuínos. Este é um modelo pré-clínico de transplante de fígado.
Dr. Simon Robson, MD: Houve transplantes de porcos para humanos. Fígados suínos também foram usados como dispositivos de perfusão para corrigir problemas metabólicos em insuficiência hepática aguda.
Dr. Anton Titov, MD: Para limpar toxinas do sangue humano, passando-o através de um fígado suíno.
Dr. Simon Robson, MD: Esses estudos não mostraram benefícios significativos para pacientes humanos com insuficiência hepática aguda. Há um problema com o uso de fígado, rins e coração suínos para transplante em humanos. O corpo humano rejeita muito rapidamente esses órgãos suínos. A rejeição é mediada por anticorpos, o que é chamado de ativação do complemento. É uma resposta imunológica inata imediata e muito intensa.
Dr. Simon Robson, MD: Podemos tentar prevenir a rejeição aguda do fígado transplantado modificando o fígado suíno. Essa modificação remove antígenos importantes, epítopos de açúcar gal, do fígado suíno. Esses antígenos de açúcar estão presentes no fígado suíno.
Dr. Anton Titov, MD: Mas humanos não os têm. Podemos remover esses antígenos do fígado suíno usado para transplante. O problema então é a formação excessiva de coágulos sanguíneos nos vasos do fígado doador suíno. Trabalhamos para resolver esse problema expressando anticoagulantes e moléculas antitrombóticas humanas. Expressamos essas moléculas na superfície do revestimento vascular do fígado suíno (endotélio).
Dr. Simon Robson, MD: O foco da minha pesquisa tem sido a enzima CD39. A CD39 é uma enzima que remove ATP. O ATP ativa plaquetas e inicia a formação de coágulos sanguíneos. Também trabalhamos com a trombomodulina, que é um anticoagulante humano. Equivalentes suínos de CD39 e trombomodulina não funcionam em humanos e babuínos. O que fazemos é inserir o gene humano no porco.
Dr. Simon Robson, MD: Isso é semelhante a genes regulatórios de ativação do complemento humano. Genes humanos podem ser expressos em porcos. Expressamos em porcos genes regulatórios de coagulação humana para prevenir a ativação da coagulação. Tenho feito essa pesquisa em xenotransplante de fígado há 20 anos. Colaboro no trabalho de transplante de fígado com o Dr. David Sachs do Massachusetts General Hospital, com o Dr. Peter Cowan e o Dr. Anthony d’Apice na Austrália. Também trabalhamos em transplante de fígado e xenotransplante suíno com o cirurgião Dr. David Cooper em Pittsburgh.
Dr. Simon Robson, MD: Alcançamos progresso dramático no xenotransplante. Inicialmente, a sobrevida de receptores de xenotransplante era de apenas um ou dois dias. Isso foi em um modelo de knockout do antígeno gal.
Dr. Simon Robson, MD: Atualmente, a sobrevida após xenotransplante dura várias semanas. Até o momento, um rim de porco transplantado sobreviveu por 68 dias, sustentando a vida de um babuíno. O transplante cardíaco de porcos para babuínos ainda não é capaz de manter a vida além de 20 ou 30 dias. O fígado é uma questão diferente.
Dr. Anton Titov, MD: O fígado é muito importante na geração de fatores de coagulação. Podemos fazer engenharia genética de fatores regulatórios. Podemos bloquear a ativação da coagulação sanguínea no órgão transplantado. Mas, no xenotransplante hepático, a vida do receptor ainda é medida em dias. Hoje, só podemos usar o xenotransplante hepático como ponte. Na insuficiência hepática aguda, não temos "diálise" como na insuficiência renal aguda. Um paciente com insuficiência hepática aguda pode potencialmente receber um transplante de fígado de porco.
Dr. Simon Robson, MD: Esse fígado de porco transplantado funcionará por 7 a 10 dias em um paciente humano. Esperamos que, em 7 a 10 dias, um paciente com insuficiência hepática aguda que recebeu o transplante possa se recuperar parcialmente. Durante esse período, pode-se encontrar um doador cadavérico humano para transplante hepático. Por enquanto, o transplante de fígado de porco para humanos é apenas uma ponte para o transplante hepático com doador humano. As coisas podem mudar no futuro. Houve grandes avanços no campo do transplante hepático nos últimos 5 a 10 anos.
Atualmente, trabalhamos para prolongar a sobrevida do xenotransplante em receptores e para melhorar a função do fígado transplantado. O sucesso duradouro do xenotransplante hepático de porco ainda é uma jornada para o futuro, mas alcançamos alguns avanços importantes no transplante hepático.
Dr. Anton Titov, MD: Hoje, é o transplante hepático entre humanos que tem significado clínico para sobrevida prolongada.
Dr. Simon Robson, MD: Correto. Em pacientes com insuficiência hepática aguda, pode-se fazer transplante hepático cadavérico, ou seja, de doadores com morte encefálica.
Dr. Simon Robson, MD: O transplante hepático com doador vivo pode ajudar pacientes com doença hepática estável e crônica, por exemplo, tumores hepáticos.
Dr. Anton Titov, MD: Parte do fígado pode ser removida de um familiar ou doador hepático não aparentado. Deve-se fazer compatibilidade de grupo sanguíneo para tais transplantes hepáticos. Cirurgiões podem remover 50% do fígado de um doador vivo. Dentro de 6 a 8 semanas, o fígado remanescente no doador se regenerará até seu tamanho e capacidade metabólica normais. Há resultados clínicos muito bons no receptor de transplante hepático de doador humano vivo.
Dr. Simon Robson, MD: Porque o fígado transplantado não está sujeito a estresse inflamatório. O fígado armazenado a frio tem inflamação e outros problemas. O fígado de doadores com morte encefálica também apresenta complicações. Os resultados clínicos do paciente são bons com transplante hepático com doador vivo. O problema é que um doador hepático normal e saudável é submetido a uma cirurgia potencialmente perigosa. Existe o risco de o doador morrer durante a cirurgia para remoção de parte do fígado.
Dr. Anton Titov, MD: O transplante de fígado de porco carrega o risco de infecção e transferência de vírus animais para um receptor humano.
Dr. Simon Robson, MD: Essa é uma preocupação no transplante hepático de porco para humano. Existem vírus e bactérias de porco que podem causar doença em humanos. Há hepatite E em porcos. O vírus da hepatite E pode causar doença em humanos. Também existem retrovírus de porco, como o retrovírus endógeno suíno. Esse vírus pode ser reativado quando o paciente está imunossuprimido após o transplante hepático, causando doença em humanos. Mas infecções não parecem ser um problema maior no xenotransplante.
Dr. Simon Robson, MD: Há também um citomegalovírus suíno que pode ser reativado em um paciente humano após transplante hepático. O citomegalovírus suíno pode danificar o revestimento epitelial dos vasos sanguíneos. Existem preocupações com infecção pelo vírus Ebola durante o transplante. Há outros vírus animais que podem saltar de animais para humanos. Acho interessante que o vírus Ebola tipo Reston foi encontrado em macacos das Filipinas. Esses macacos foram trazidos para os Estados Unidos. Felizmente, esse tipo de vírus Ebola não se transmitiu para humanos. Mas o vírus Ebola Reston transmitiu-se de macacos infectados para outros primatas, causando muitos problemas.
Dr. Simon Robson, MD: Esse tipo de vírus Ebola também pode transmitir-se para porcos, como foi relatado nas Filipinas, de onde esses macacos vieram. Sabemos que no xenotransplante temos que nos preocupar com vírus influenza. Os vírus influenza podem ser transferidos entre porcos e humanos. Porcos e aves são hospedeiros intermediários naturais para vírus influenza. Mas no xenotransplante (e transplante hepático entre animais e humanos) precisamos nos preocupar com outras infecções zoonóticas.
Dr. Anton Titov, MD: Estas são infecções que vêm de animais. A imunossupressão de pacientes após transplante hepático pode predispor os pacientes a essas infecções. Esta é uma área interessante de pesquisa em transplante. Há muitas descobertas em biologia que são importantes.
Dr. Simon Robson, MD: Esta pesquisa tem grandes aplicações clínicas. Esperamos encontrar medicamentos ou modificações genéticas que previnam a rejeição do xenoenxerto após transplante de órgãos animais. Tal descoberta também terá significado importante para outras doenças humanas, particularmente aquelas em que os vasos sanguíneos são danificados.
Dr. Anton Titov, MD: Transplante hepático de animais: esperanças e desafios explicados. Entrevista em vídeo com um especialista líder em transplante hepático. Estado do xenotransplante hepático.