Terapias Medicamentosas Avançadas para EHNA e Esteatose Hepática

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• Ácido Obeticólico (Agonista do FXR)
• Resmetirom (Agonista do Hormônio Tireoidiano)
• Semaglutida (Agonista do GLP-1)
• Medicamentos Reposicionados para EHNA
• Considerações sobre Segurança e Tolerabilidade
• Futuro do Tratamento da EHNA
• Transcrição Completa

Ácido Obeticólico (Agonista do FXR)

O ácido obeticólico é um dos principais candidatos farmacológicos para EHNA, atuando como agonista do receptor nuclear Farnesoide X. Segundo o Dr. Scott Friedman, essa pequena molécula foi a mais avançada em ensaios clínicos de fase três. O medicamento demonstrou benefício significativo, dobrando a probabilidade de regressão da fibrose – de 11% para 23% – nos pacientes tratados.

Apesar da eficácia, o Dr. Friedman ressalta que a FDA manifestou preocupações de segurança que adiaram sua aprovação. A fabricante, Intercept Pharmaceuticals, trabalha para solucionar essas questões. Se bem-sucedida, a droga pode se tornar o primeiro tratamento aprovado pela FDA especificamente para EHNA.

Resmetirom (Agonista do Hormônio Tireoidiano)

O resmetirom é outro candidato promissor em fase três para o tratamento da EHNA. Conforme descreve o Dr. Friedman, trata-se de um agonista do receptor beta de hormônio tireoidiano. Diferente de outras opções, o resmetirom tem se mostrado excepcionalmente bem tolerado e seguro nos ensaios clínicos.

O Dr. Friedman destaca o duplo benefício da medicação: além de tratar a doença hepática, melhora fatores de risco cardiovascular pela redução de lipídios. Isso é especialmente relevante, já que a doença cardiovascular é a principal causa de morte em pacientes com EHNA antes do desenvolvimento de cirrose.

Semaglutida (Agonista do GLP-1)

A semaglutida, um agonista do receptor de GLP-1, tem gerado grande expectativa no tratamento da EHNA. O Dr. Friedman explica que esse medicamento antidiabético também mostra potencial para a esteatose hepática. Desenvolvido pela Novo Nordisk, está atualmente em ensaios de fase três para a indicação de EHNA.

Segundo o Dr. Friedman, a semaglutida pode oferecer benefícios duplos semelhantes aos do resmetirom, tratando simultaneamente diabetes e reduzindo o teor de gordura hepática. Dados de estudos em larga escala são aguardados para comprovar a eficácia dessa abordagem.

Medicamentos Reposicionados para EHNA

Diversos medicamentos já existentes estão sendo estudados para reposicionamento no tratamento da EHNA. O Dr. Friedman cita várias classes em investigação, como estatinas, metformina, anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da ECA e até alguns agentes oncológicos, como o erlotinibe.

O Dr. Friedman contextualiza: embora as estatinas sejam indicadas para pacientes com EHNA e hiperlipidemia, não tratam diretamente a doença hepática. A maioria dos medicamentos reposicionados demonstrou eficácia limitada em ensaios de fase dois para EHNA, apesar de seus bons perfis de segurança.

Considerações sobre Segurança e Tolerabilidade

Segurança e tolerabilidade são primordiais no desenvolvimento de tratamentos para EHNA. O Dr. Friedman enfatiza que os pacientes geralmente não apresentam sintomas hepáticos, o que exige terapias excepcionalmente bem toleradas para uso vitalício, assim como os anti-hipertensivos.

O Dr. Friedman também aborda questões práticas de administração: medicamentos que exigem injeções diárias representam desafios significativos para a adesão a longo prazo. O ideal seria um tratamento de fácil administração e com efeitos colaterais mínimos, garantindo a continuidade por décadas.

Futuro do Tratamento da EHNA

O futuro do tratamento da EHNA envolve o direcionamento de múltiplas vias em sua patogênese. O Dr. Friedman observa que dezenas de candidatos estão em diferentes estágios de desenvolvimento, atuando desde a saúde intestinal até a inflamação hepática e a progressão da fibrose.

O Dr. Anton Titov e o Dr. Friedman discutem a necessidade de uma abordagem abrangente. O sucesso terapêutico provavelmente exigirá combinações que tratem tanto a doença hepática quanto as comorbidades metabólicas. Ensaios clínicos em andamento definirão quais candidatos oferecem o melhor equilíbrio entre eficácia, segurança e praticidade para uso prolongado.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Quais são os principais candidatos para o tratamento da EHNA (esteato-hepatite não alcoólica) e da esteatose hepática não alcoólica? Como eles funcionam? Você poderia dar uma visão geral, considerando que há muitos ensaios clínicos em andamento?

Dr. Scott Friedman, MD: Existem literalmente dezenas de candidatos para EHNA. Como você sabe, os medicamentos são testados sequencialmente, conforme exigido pela FDA: fase um para segurança, fase dois para eficácia em grupos pequenos, fase três para eficácia e segurança em centenas ou milhares de pacientes.

Uma forma de priorizar as perspectivas terapêuticas é focar nos medicamentos mais avançados em fase de teste. Liderando esse grupo estava o ácido obeticólico, uma pequena molécula que ativa o receptor nuclear Farnesoide X.

A Intercept, empresa responsável pelo desenvolvimento, conduziu um ensaio de fase três que, há alguns anos, mostrou benefício – dobrou a probabilidade de regressão da fibrose, de cerca de 11% para 23%. Isso deveria ter sido suficiente para aprovação, mas a FDA levantou questões de segurança. A empresa agora busca addressar essas preocupações. Se obtiver sucesso, pode ser o primeiro medicamento aprovado para EHNA.

Outro candidato em fase três, muito bem tolerado e seguro até o momento, é o resmetirom. É uma pequena molécula agonista do receptor beta de hormônio tireoidiano. Além dos efeitos hepáticos, melhora fatores de risco cardiovascular, como os lipídios. Isso é crucial, pois a doença cardiovascular é a principal causa de morte em pacientes com EHNA antes da cirrose.

Medicamentos como esse oferecem duplo benefício, tratando complicações hepáticas e cardiovasculares simultaneamente. Aguardamos resultados de eficácia em grandes populações até o final de 2022.

Recentemente, há grande entusiasmo com agonistas do GLP-1, como a semaglutida da Novo Nordisk. Ensaios sugerem que é eficaz não só para diabetes, mas também para reduzir gordura hepática. Está em fase três e pode vir a tratar ambas as condições. Dados robustos ainda são esperados.

Além desses, há dezenas de outros medicamentos em fases dois ou três, visando diversos aspectos da patogênese da EHNA – desde o intestino até a inflamação e fibrose hepáticas.

Há também estratégias de reposicionamento de medicamentos para EHNA e redução do risco de carcinoma hepatocelular. Citam-se estatinas, metformina, AINEs como celecoxibe e aspirina, rapamicina, inibidores da ECA como perindopril e ramipril, e até agentes como erlotinibe. Compostos como curcumina, vitamina D e café também são estudados.

O conceito de reposicionamento é sólido, e há evidências de benefícios potenciais. No entanto, a maioria desses medicamentos foi testada em EHNA com eficácia limitada em ensaios de fase dois. Estatinas são recomendadas para hiperlipidemia em pacientes com EHNA, mas não tratam a doença hepática diretamente. Terapias adicionais serão necessárias.

Erlotinibe, por exemplo, é uma quimioterapia com tolerabilidade questionável – aceitável em câncer, mas desafiador para EHNA, onde os pacientes são geralmente assintomáticos. Tratar EHNA é similar a tratar hipertensão: requer medicamentos bem tolerados para uso vitalício, já que a doença é crônica e silenciosa.

Portanto, o medicamento ideal para EHNA deve ser bem tolerado e de administração prática. Terapias que exigem injeções diárias, por exemplo, são difíceis de aceitar a longo prazo, diferentemente da insulina, que é indispensável. Desenvolver um tratamento para EHNA que dependa de injeções diárias por anos ou décadas é um obstáculo significativo.