Aprimorando o Desenho de Ensaios Clínicos para Melhores Desfechos do Paciente

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• Problemas Comuns em Ensaios Clínicos
• O Problema do Tamanho Reduzido do Ensaio
• Financiamento e Viés nos Ensaios
• Barreiras Regulatórias à Randomização
• A Necessidade de Ensaios de Tratamentos Comparativos
• Transcrição Completa

Problemas Comuns em Ensaios Clínicos

O Dr. Stephen Evans, MD, destaca várias falhas críticas no desenho de ensaios clínicos modernos. Um problema importante é a falha em analisar os resultados na escala de tempo mais relevante. Tomando a cirurgia como exemplo, ele observa que focar apenas em desfechos de curto prazo, como os primeiros três dias, poderia sugerir erroneamente que toda cirurgia é perigosa devido aos riscos de mortalidade operatória.

Muitos ensaios não avaliam benefícios de longo prazo ou potenciais danos que surgem com o tempo. Essa visão limitada pode obscurecer o verdadeiro valor e o perfil de segurança de um tratamento. O Dr. Evans também aponta o relato seletivo e a análise tendenciosa como questões persistentes que distorcem o equilíbrio entre benefícios e danos.

O Problema do Tamanho Reduzido do Ensaio

O problema mais comum, segundo o Dr. Stephen Evans, MD, é que os ensaios clínicos frequentemente são muito pequenos. Ensaios subdimensionados costumam falhar em detectar evidências de benefício quando ele existe. Também são propensos a não identificar evidências de dano, resultando em dados inconclusivos e de utilidade limitada.

Essa questão do tamanho amostral reduzido afeta ensaios de medicamentos, vacinas, cirurgias e todos os tipos de tratamento. O Dr. Stephen Evans, MD, explica que esses ensaios inadequados deixam a tomada de decisão médica em estado de incerteza, prejudicando tanto médicos quanto pacientes que necessitam de dados claros.

Financiamento e Viés nos Ensaios

O Dr. Stephen Evans, MD, discute a influência significativa das fontes de financiamento nos ensaios clínicos. Quando a indústria privada custeia toda a pesquisa clínica, há uma pressão inerente para produzir resultados comercialmente favoráveis. Essa realidade pode entrar em conflito com o objetivo de gerar evidências imparciais que realmente beneficiem os pacientes.

O Dr. Evans sugere a necessidade de repensar como a prática médica conduz e financia a pesquisa. Ele propõe modelos de custeio compartilhado entre entidades privadas e públicas para reduzir o viés comercial. Essa mudança poderia ajudar a garantir que os ensaios sejam desenhados para responder a questões clinicamente importantes, em vez de questões orientadas pelo mercado.

Barreiras Regulatórias à Randomização

Em sua discussão com o Dr. Anton Titov, MD, o Dr. Evans classifica as atuais regulamentações de ensaios clínicos como um "escândalo". Ele observa o paradoxo de que os médicos podem prescrever livremente tratamentos não comprovados, como hidroxicloroquina ou remdesivir, sem qualquer supervisão. No entanto, quando desejam randomizar pacientes para estudar adequadamente esses tratamentos, enfrentam extensas barreiras regulatórias.

O Dr. Stephen Evans, MD, argumenta que esse sistema é antiético, pois permite tratamento não controlado sem gerar dados válidos. Ele defende a reestruturação das regulamentações, especialmente durante pandemias, para facilitar a randomização. Isso permitiria que a experiência coletiva de tratar milhões de pacientes contribuísse significativamente para o conhecimento médico.

A Necessidade de Ensaios de Tratamentos Comparativos

O Dr. Stephen Evans, MD, enfatiza uma lacuna crítica na pesquisa clínica atual: a falta de ensaios de eficácia comparativa. Embora as empresas farmacêuticas realizem ensaios tecnicamente excelentes, frequentemente os projetam para mostrar seu produto da melhor maneira possível. Há muito poucos ensaios que comparam diretamente dois tratamentos ativos entre si.

Essa deficiência deixa os médicos incertos sobre qual tratamento é verdadeiramente mais eficaz para seus pacientes. O Dr. Stephen Evans, MD, defende mais ensaios financiados publicamente que respondam a essas questões comparativas práticas. Ele também ressalta a necessidade de treinar mais pesquisadores para conduzir ensaios mais simples e menos complicados, que possam ser amplamente implementados.

Transcrição Completa

Dr. Stephen Evans, MD: Metade dos resultados de ensaios clínicos nunca são publicados, como acabamos de discutir. A análise dos dados publicados pode ser direcionada conforme a vontade de quem os conduz.

Fiz uma análise abrangente dos problemas em ensaios clínicos, incluindo o relato seletivo dos resultados. Mas quais são, no geral, os problemas mais comuns nos resultados clínicos, além do relato seletivo?

Os problemas mais comuns ocorrem quando a análise em si falha em considerar a escala de tempo mais importante. Se olhássemos para ensaios de cirurgia e considerássemos apenas os primeiros três dias, então toda cirurgia pararia. Sabemos que há mortalidade operatória em algumas operações. Há taxas de mortalidade consideravelmente mais altas no período próximo a algumas cirurgias do que em outras.

Mas em virtualmente todas as cirurgias, há um risco de morte. O que se busca é um benefício de longo prazo. Muitos ensaios não avaliam o longo prazo para verificar se há realmente benefício duradouro, e talvez deixem de observar os danos que ocorrem em prazos mais longos. Então esse é um problema-chave nos ensaios.

Permanece um problema, obviamente, de relato seletivo. Pode haver um problema na análise seletiva—a maneira como as pessoas realizam sua análise. Às vezes fazem uma análise realmente boa e inteligente para encontrar benefícios, e fazem uma análise rudimentar, uma que é menos propensa a encontrar evidências de dano. O equilíbrio entre benefícios e danos é frequentemente muito ruim.

O problema mais comum, no final, creio eu, é que os ensaios são muito pequenos. Eles falham em encontrar evidência de benefício onde existe algum, e falham em encontrar evidência de dano onde existe algum. Seus resultados ficam simplesmente no meio termo porque foram muito pequenos. Isso é um problema com medicamentos, com vacinas, com cirurgia, com todos os tipos de tratamentos.

Dr. Anton Titov, MD: Você acha então, como forma de mitigar esse problema de ensaios pequenos—porque realizar ensaios clínicos é muito, muito caro—que precisamos repensar a estrutura de como a prática médica é conduzida e talvez como os pagamentos privados e públicos para os ensaios clínicos são compartilhados? Torna-se claro que se a indústria privada paga por todos os ensaios clínicos, ela realmente deseja ver certos resultados comerciais. Essa é a realidade do mundo, e as pessoas podem não necessariamente se beneficiar. Como você acha que a infraestrutura da prática clínica em geral e a participação em ensaios deveriam mudar para que os ensaios clínicos se tornem mais poderosos?

Dr. Stephen Evans, MD: Acho que a governança em torno dos ensaios clínicos precisa ser tal que eles se tornem muito mais fáceis de fazer. Acho que é um escândalo que nesta pandemia, tenha sido perfeitamente possível para um médico administrar, digamos, hidroxicloroquina ou remdesivir a pacientes individuais sem qualquer verificação—nenhuma. Eles podem simplesmente prosseguir e fazê-lo.

Mas assim que desejam randomizar, então todo tipo de regulamentação entra em jogo. Acho que é antiético continuar tratando pacientes onde não se sabe que há benefício e deixar de randomizar nessas circunstâncias. Mas entendo por que isso acontece.

O comitê de ética e as regulamentações em torno da condução de ensaios tornaram isso difícil. Acho que em uma pandemia, precisamos reestruturar a maneira como pensamos e garantir que randomizemos pacientes para tratamento muito mais prontamente, sem exigir todas as verificações. Pacientes e médicos desejam fazer o melhor, mas deveriam garantir que, ao fazê-lo, estejam randomizando pacientes para que os dados que surgem da experiência de tratar pacientes possam ser usados de forma válida.

No momento, eles podem simplesmente prosseguir e tratar pacientes. Há milhões de pacientes que tiveram COVID-19, mas apenas uma pequena fração deles foi incluída em ensaios randomizados. Então acho que a regulamentação precisa ser muito facilitada.

Precisamos treinar pessoas sobre como fazer ensaios simples. Precisamos torná-los muito menos complicados. Precisamos ter incentivos para que as pessoas façam isso e o façam com financiamento público, ou pelo menos não necessariamente financiados pela indústria farmacêutica.

Acho que a indústria farmacêutica faz ensaios muito bons. Acho que sua interpretação às vezes é tendenciosa para seus negócios, mas geralmente conduzem seus ensaios muito bem. Há uma série de críticas que podem ser feitas sobre suas práticas nos ensaios gerais que realizam, e nos ensaios que são interpretados para mostrar seu produto da melhor maneira possível.

Não temos ensaios suficientes comparando dois tratamentos diferentes, e como consequência, estamos muito mais incertos sobre a eficácia comparativa dos medicamentos do que deveríamos estar.