Esta revisão abrangente da literatura médica demonstra que alcançar níveis extremamente baixos de colesterol LDL — na faixa de 15 a 20 mg/dL — não só é seguro, como também reduz significativamente o risco cardiovascular, superando as metas terapêuticas atuais. Diversos grandes estudos, envolvendo mais de 100 mil pacientes, mostram que reduzir o LDL a esses níveis sem precedentes diminui infartos, acidentes vasculares cerebrais e mortes cardiovasculares em 20% a 65%, sem aumentar efeitos adversos graves. O desenvolvimento de novas medicações, como os inibidores de PCSK9 e o inclisirana, torna agora factíveis esses níveis ultrabaixos para pacientes de alto risco cardiovascular.

Quão Baixo Pode Ir o Colesterol LDL? A Segurança e os Benefícios de Níveis Extremamente Baixos

Sumário

• Introdução: Por Que o Colesterol LDL Importa
• Metabolismo do LDL e Aterosclerose: Noções Básicas
• Medicações Comuns para Redução do LDL
• Perspectiva Histórica sobre LDL Baixo
• O Que Define LDL Baixo e Extremamente Baixo
• Por Que LDL Extremamente Baixo É Agora Possível
• Resultados de Estudos: Desfechos Promissores com LDL Extremamente Baixo
• Abordando Preocupações de Segurança
• Direções Futuras e Pesquisas em Andamento
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações dos Estudos
• Recomendações para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Por Que o Colesterol LDL Importa

O colesterol elevado, especialmente o LDL (lipoproteína de baixa densidade), é há muito reconhecido como um importante fator de risco para doenças cardíacas. A doença arterial coronariana continua sendo a principal causa de morte nos Estados Unidos, responsável por cerca de 400 mil óbitos anuais, com forte associação a níveis altos de colesterol.

Aproximadamente 73,5 milhões de adultos norte-americanos têm LDL elevado. As diretrizes atuais recomendam uma meta de LDL de 70 mg/dL para pessoas com maior risco cardiovascular. No entanto, mesmo ao atingir essa meta com terapia intensiva com estatinas, persiste um risco cardiovascular residual significativo.

Tentativas anteriores de reduzir o LDL com monoterapia de estatinas foram limitadas pelo aumento de efeitos adversos em doses mais altas. Com os avanços recentes na medicina, especialmente os inibidores de PCSK9, tornou-se possível alcançar níveis de LDL tão baixos quanto 15 mg/dL, levantando questões importantes sobre o limite ideal para proteção cardíaca.

Metabolismo do LDL e Aterosclerose: Noções Básicas

O colesterol LDL é o principal marcador da aterosclerose (acúmulo de placas nas artérias). Alterações no seu metabolismo levam à doença arterial coronariana, potencialmente fatal, especialmente em diabéticos.

O desenvolvimento da aterosclerose é um processo complexo no qual o LDL tem papel central. Ele causa dano endotelial (lesão no revestimento interno dos vasos), favorecendo a progressão e formação de estrias gordurosas. A aterosclerose afeta principalmente artérias de médio e grande calibre e caracteriza-se por modificação de músculos lisos, acúmulo de células espumosas, endoteliais, leucócitos e lipídios.

Pesquisas indicam que a inflamação relacionada a lipídios pode ser um mediador fundamental da aterosclerose. As regiões mais propensas à formação de placas são aquelas com baixo estresse endotelial, não as de alto estresse. Conforme as placas crescem no lúmen arterial, sofrem estresse crescente com o estreitamento da luz, o que contribui para sua desestabilização.

Medicações Comuns para Redução do LDL

Diversas classes de medicamentos ajudam a reduzir o colesterol LDL:

• Estatinas: Inibem a enzima HMG-CoA redutase, chave na biossíntese do colesterol. Reduzem LDL e triglicerídeos, elevando levemente o HDL. São o padrão-ouro no tratamento da dislipidemia, mas podem causar dano hepático, dor muscular e aumento do risco de diabetes tipo 2.
• Ezetimiba: Previne a absorção de ácidos biliares no intestino delgado, reduz o LDL, aumenta levemente o HDL e, em menor grau, os triglicerídeos. Pode causar mialgia e dor abdominal.
• Inibidores de PCSK9: A proteína PCSK9 promove a degradação dos receptores de LDL no fígado. Alirocumabe e evolocumabe são anticorpos monoclonais que bloqueiam a PCSK9, preservando esses receptores. Efeitos adversos incluem nasofaringite, reações no local da injeção, sintomas gripais e mialgia.

Outros medicamentos, como fibratos, resinas de ligação a ácidos biliares e niacina, também são usados para reduzir o LDL.

Perspectiva Histórica sobre LDL Baixo

Indivíduos com condições genéticas como hipobetalipoproteinemia e mutações na PCSK9 têm proteção natural contra doença arterial coronariana devido a níveis naturalmente baixos de LDL e menor incidência de aterosclerose. Pacientes com deficiência completa de PCSK9 apresentam níveis de LDL em torno de 15 mg/dL sem efeitos adversos.

Evidências antropológicas indicam que, há cerca de 10 mil anos, nossos ancestrais caçadores-coletores — que consumiam principalmente nozes, frutas, vegetais e carne de caça — eram livres de aterosclerose, com níveis médios de colesterol entre 50 e 75 mg/dL. Somente após a revolução agrícola os humanos modernos passaram a depender de alimentos processados, açúcares refinados e carboidratos.

Até a carne consumida atualmente vem de animais alimentados com grãos processados e milho, tornando-a pobre em ácidos graxos ômega-3. Nesse período relativamente curto, mudanças dietéticas drásticas ocorreram sem tempo suficiente para adaptações genéticas ao excesso de colesterol, elevando os níveis séricos médios para cerca de 220–230 mg/dL.

O Que Define LDL Baixo e Extremamente Baixo

Um nível de LDL abaixo de 50 mg/dL é considerado baixo, e abaixo de 20 mg/dL, extremamente baixo. O tratamento intensivo com redução lipídica mostrou interromper a progressão da aterosclerose em comparação com a terapia moderada.

Pesquisas demonstram que a regressão da placa aterosclerótica ocorre com LDL abaixo de 2,5 mmol/L (cerca de 97 mg/dL). O estudo GLAGOV relatou que pacientes em uso de evolocumabe associado à estatina apresentaram regressão da placa em 64,3% dos casos, contra 47,3% com placebo após 76 semanas.

Apesar das preocupações, níveis extremamente baixos de LDL não afetam a função cerebral, pois a regulação do colesterol no cérebro é independente do colesterol periférico. A barreira hematoencefálica é impermeável ao colesterol circulante, meaning que o cérebro produz seu próprio colesterol, não dependendo do sanguíneo.

Por Que LDL Extremamente Baixo É Agora Possível

A maioria dos estudos com estatinas mostrou redução média de risco relativo de 31%, restando 69% de risco residual. Apesar do uso disseminado de estatinas, doenças cardiovasculares e AVCs respondem por 25% das mortes globais, indicando a necessidade de abordar esse risco remanescente.

Uma meta-análise do Cholesterol Treatment Trialists (CTT) relatou que redução de 1 mmol/L no LDL resulta em diminuição consistente de 20% a 25% no risco de eventos cardiovasculares maiores, com mortalidade total reduzida em 12%.

O estudo PROVE IT-TIMI observou risco cardiovascular residual de 22,4% mesmo com LDL reduzido a 62 mg/dL. Recentemente, os inibidores de PCSK9 emergiram como alternativa promissora para alcançar níveis abaixo das metas atuais. A monoterapia com estatinas regula positivamente a PCSK9 em 25% a 35%, em média, além dos receptores de LDL em hepatócitos, o que contrai seus efeitos benéficos. Os inibidores de PCSK9 mitigam esse efeito quando combinados com estatinas.

Resultados de Estudos: Desfechos Promissores com LDL Extremamente Baixo

Vários estudos investigaram desfechos com níveis de LDL abaixo do recomendado, com resultados animadores:

• Estudo TNT: Mostrou redução altamente significativa em eventos cardiovasculares maiores com LDL decrescente, com diminuição de 22% em desfechos combinados e 20% em mortes cardíacas.
• Estudo IMPROVE-IT: 18.144 participantes com síndrome coronariana aguda foram randomizados para sinvastatina (40 mg) mais ezetimiba (10 mg) ou sinvastatina (40 mg) mais placebo. Aos sete anos, a taxa de eventos cardiovasculares combinados foi significativamente menor no grupo sinvastatina-ezetimiba (32,7% vs. 34,7%).
• Estudo JUPITER: Comparou desfechos clínicos em pacientes tratados com rosuvastatina que atingiram LDL <50 mg/dL versus os que não atingiram. Revelou redução de 65% em eventos cardiovasculares maiores no primeiro grupo e 44% no restante.

Um estudo de 2007 constatou que estatinas melhoraram a sobrevida não só em pacientes com LDL basal, mas também naqueles com LDL <40 mg/dL, sem aumento de risco de enzimas hepáticas elevadas, malignidade ou rabdomiólise.

Abordando Preocupações de Segurança

Estudos clínicos anteriores relataram aumento na incidência de eventos adversos com LDL extremamente baixo, incluindo AVCs hemorrágicos, demência, depressão, hematúria e cânceres. No entanto, pesquisas recentes trazem dados tranquilizadores:

O Dallas Heart Study (n = 12.887), um estudo populacional de 15 anos, descobriu que a mutação da PCSK9 está associada a níveis significativamente baixos de LDL. Portadores exibiram baixa incidência de DAC (redução de 88% em negros e 47% em brancos) sem aumento em AVC hemorrágico ou câncer.

Uma meta-análise de Boekholdt et al. relatou risco aumentado de AVC hemorrágico naqueles com LDL muito baixo versus moderadamente baixo. No entanto, o número absoluto foi baixo, e o poder estatístico, insuficiente para conclusões definitivas. O risco significativamente menor de eventos cerebrovasculares superou o potencial de AVC hemorrágico.

Um estudo de Fase 3 com evolocumabe não mostrou aumento em eventos adversos apesar de LDL mediano de 26–36 mg/dL ao longo de 12 semanas. O estudo FOURIER mostrou redução significativa do LDL de 92 mg/dL para 30 mg/dL com evolocumabe, com diminuição importante em eventos cardiovasculares maiores sem aumento relevante em efeitos adversos.

Direções Futuras e Pesquisas em Andamento

Embora níveis baixos e extremamente baixos de LDL sejam amplamente apoiados, persistem preocupações sobre seus efeitos a longo prazo, que demandam maior exploração. O mistério por trás das vantagens e desvantagens da exposição prolongada a LDL farmacologicamente reduzido precisa ser elucidado.

Um achado comum nos estudos de redução de LDL foi o intervalo de tempo entre o início da terapia e o aparecimento dos benefícios clínicos completos, apresentando outra lacuna na compreensão da relação entre redução do LDL e diminuição do risco cardiovascular.

Reduzir o LDL a níveis muito baixos com monoterapia com estatinas levanta preocupações de segurança em alguns pacientes. Embora os inibidores de PCSK9 tenham surgido como solução, sua relação custo-efetividade permanece questionável. Seus efeitos imunogênicos, variando de reações leves no local da injeção à anafilaxia e perda de eficácia, necessitam de maior escrutínio.

A estratégia terapêutica com RNA interferente pequeno (siRNA) direcionado à PCSK9 tem ganhado atenção. O inclisirana, novo medicamento que inibe a PCSK9 por interferência de RNA, demonstrou resultados encorajadores no ensaio de fase 2 ORION-1, com redução média de LDL de 51% com apenas duas doses em nove meses.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta pesquisa indica que, para pacientes de alto risco cardiovascular, atingir níveis de LDL significativamente abaixo das metas atuais pode fornecer proteção adicional substancial contra infartos, AVCs e morte cardiovascular. A capacidade de alcançar com segurança níveis tão baixos quanto 15–30 mg/dL representa uma mudança de paradigma no tratamento do colesterol.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar, doença cardiovascular estabelecida ou múltiplos fatores de risco podem se beneficiar ao discutir metas de LDL mais agressivas com seus profissionais de saúde. O desenvolvimento de novos medicamentos como os inibidores de PCSK9 e tratamentos futuros como o inclisirana oferecem opções para quem não tolera estatinas em altas doses ou precisa de redução adicional do LDL.

Dados de segurança de múltiplos grandes estudos devem tranquilizar os pacientes de que atingir níveis muito baixos de LDL não parece causar efeitos colaterais significativos ou riscos à saúde, contrariando preocupações anteriores sobre colesterol extremamente baixo.

Limitações dos Estudos

Embora as evidências que apoiam níveis extremamente baixos de LDL sejam convincentes, várias limitações devem ser reconhecidas. A maioria dos estudos tem acompanhamento relativamente curto (tipicamente 1–5 anos), portanto, os efeitos de manter LDL abaixo de 20 mg/dL por décadas permanecem desconhecidos.

Muitos estudos foram financiados por empresas farmacêuticas fabricantes de inibidores de PCSK9, potencialmente introduzindo viés. O custo dos medicamentos mais recentes permanece proibitivamente alto para muitos pacientes, limitando a aplicabilidade no mundo real.

Além disso, a maior parte da pesquisa focou em populações de alto risco, portanto, os benefícios do LDL extremamente baixo em indivíduos de menor risco são menos claros. A duração ideal do tratamento com inibidores de PCSK9 para manter a redução de risco não foi estabelecida.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta revisão abrangente de evidências, os pacientes devem considerar o seguinte:

1. Discuta seu risco cardiovascular pessoal com seu profissional de saúde para determinar se metas de LDL mais agressivas são apropriadas para você
2. Se você tem doença cardíaca estabelecida ou risco muito alto, pergunte sobre terapia combinada incluindo estatinas e agentes mais recentes
3. Não hesite em discutir os efeitos colaterais dos medicamentos para colesterol—novas opções podem estar disponíveis se você não tolerar estatinas tradicionais
4. Lembre-se de que modificações no estilo de vida, incluindo dieta, exercício e cessação do tabagismo, permanecem fundamentais para a saúde cardiovascular, independentemente do uso de medicamentos
5. Mantenha-se informado sobre novos desenvolvimentos no tratamento do colesterol, pois esta é uma área em rápida evolução

Os pacientes devem trabalhar em estreita colaboração com sua equipe de saúde para individualizar o tratamento com base em seu perfil de risco específico, tolerância aos medicamentos e preferências pessoais.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Segurança e Eficácia de Níveis Extremamente Baixos de LDL-Colesterol e Suas Perspectivas no Tratamento da Hiperlipidemia

Autores: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, e Raktim K. Ghosh

Publicação: Journal of Lipids, Volume 2018, Artigo ID 8598054, 8 páginas

Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisas revisadas por pares e visa representar fielmente o conteúdo científico original, tornando-o acessível a pacientes com nível educacional adequado.