Esta revisão abrangente examina como as estatinas — medicamentos comumente usados para reduzir o colesterol — podem contribuir para a prevenção e o tratamento do câncer de cabeça e pescoço. Estudos indicam que as estatinas podem aumentar a eficácia da radioterapia, quimioterapia e imunoterapia, além de reduzir possíveis efeitos colaterais do tratamento. Os benefícios parecem ocorrer por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a redução do colesterol, efeitos anti-inflamatórios e a interrupção de vias de sinalização das células cancerígenas. Embora os resultados sejam promissores, mais estudos clínicos são necessários para confirmar esses efeitos em pacientes com câncer tratados especificamente com estatinas.

Como os Medicamentos para Colesterol (Estatinas) Podem Ajudar a Prevenir e Tratar o Câncer de Cabeça e Pescoço

Sumário

• Introdução: Entendendo o Câncer de Cabeça e Pescoço e as Estatinas
• Efeitos Dependentes do Colesterol das Estatinas sobre o Câncer
• Efeitos Não Relacionados ao Colesterol das Estatinas sobre as Células Cancerígenas
• Efeitos Protetores das Estatinas Contra o Câncer
• Evidências Clínicas para o Uso de Estatinas no Tratamento do Câncer
• Limitações e Considerações
• O que Isso Significa para os Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: Entendendo o Câncer de Cabeça e Pescoço e as Estatinas

O câncer de cabeça e pescoço (CCP) é um sério problema de saúde global, responsável por mais de meio milhão de novos diagnósticos anualmente em todo o mundo. Geralmente, esse tipo de câncer se manifesta como carcinoma de células escamosas (um tipo de câncer de pele) originado no trato digestivo e respiratório superior. Os principais fatores de risco incluem o uso de tabaco e álcool, infecção pelo papilomavírus humano (HPV) e certas exposições ocupacionais e ambientais.

As opções de tratamento atuais incluem cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e terapias-alvo. Infelizmente, esses tratamentos frequentemente causam efeitos colaterais significativos que comprometem a qualidade de vida, e muitos pacientes são diagnosticados em estágios avançados ou apresentam recidiva após o tratamento inicial. Há uma necessidade urgente de tratamentos mais eficazes que possam ser integrados aos regimes atuais sem aumentar os efeitos adversos.

As estatinas, medicamentos comumente prescritos para reduzir o colesterol e o risco cardiovascular, podem representar uma oportunidade promissora. Esses fármacos atuam inibindo a enzima HMG-CoA redutase, fundamental na produção de colesterol. Curiosamente, estudos populacionais observaram que pacientes que tomam estatinas para controle do colesterol apresentam taxas mais baixas de câncer e melhores desfechos quando desenvolvem a doença.

Este artigo explora as evidências científicas sobre como as estatinas podem ajudar a prevenir e tratar especificamente o câncer de cabeça e pescoço. A pesquisa sugere que as estatinas lipofílicas (solúveis em gordura), como sinvastatina, lovastatina e atorvastatina, podem ser particularmente eficazes, pois penetram mais facilmente nas células cancerígenas em todo o corpo do que as estatinas hidrossolúveis.

Efeitos Dependentes do Colesterol das Estatinas sobre o Câncer

As estatinas atuam principalmente reduzindo a produção de colesterol, o que tem múltiplos efeitos nas células cancerígenas. O colesterol não está relacionado apenas à saúde cardíaca — ele desempenha papéis vitais na manutenção da estrutura da membrana celular, na síntese de hormônios esteroides, na produção de vitamina D e ácidos biliares, e na formação de estruturas especializadas chamadas jangadas lipídicas e caveolas, que facilitam a sinalização celular.

Ao reduzir os níveis de colesterol nas células cancerígenas, as estatinas perturbam essas funções essenciais, tornando-as mais vulneráveis ao tratamento, enquanto poupam as células saudáveis. Esse impacto diferencial pode aumentar o que os médicos chamam de "índice terapêutico" — o equilíbrio entre eficácia do tratamento e efeitos colaterais prejudiciais.

Como o Colesterol Afeta a Sinalização das Células Cancerígenas

Áreas ricas em colesterol das membranas celulares, conhecidas como jangadas lipídicas, funcionam como centros de sinalização que regulam vias de sobrevivência e morte das células cancerígenas. Ao perturbar essas jangadas, as estatinas podem inibir vias importantes de crescimento do câncer, incluindo a via PIK3/Akt, que demonstrou radiosensibilizar células de câncer de cabeça e pescoço (tornando-as mais responsivas à radioterapia).

Além disso, o colesterol ajuda a estabilizar a PD-L1, uma proteína que as células cancerígenas usam para escapar do ataque imunológico. Ao reduzir o colesterol, as estatinas podem interromper essa sinalização de ponto de verificação imunológico e potencialmente aumentar a eficácia de imunoterapias que visam as interações PD-1/PD-L1.

Papel do Colesterol na Resistência ao Tratamento

O colesterol influencia múltiplas vias que afetam a proliferação, sobrevivência e resistência à terapia das células cancerígenas. Por exemplo, um canal de cloreto ativado por cálcio chamado TMEM16A é frequentemente superexpresso no câncer de cabeça e pescoço e associado a desfechos desfavoráveis. Esse canal contribui para a resistência ao tratamento ao suprimir a apoptose (morte celular programada) e promover a resistência à cisplatina.

Pesquisas demonstraram que a sinvastatina prejudica a função do canal TMEM16A — provavelmente por meio da depleção de colesterol — e reduz a proliferação de células de carcinoma de células escamosas orais de maneira dependente do TMEM16A. Isso sugere que as estatinas podem servir como uma alternativa a inibidores específicos desse canal.

Impacto na Inflamação e Resposta Imune

As estatinas têm efeitos anti-inflamatórios bem conhecidos que podem explicar parcialmente seus benefícios no tratamento do câncer. A depleção de colesterol perturba estruturas membranares tanto em células imunes quanto cancerígenas, afetando a resposta a sinais inflamatórios.

Curiosamente, apesar de preocupações de que a redução do colesterol possa suprimir a função imunológica, estudos recentes em vários tipos de câncer sugerem que as estatinas, na verdade, melhoram as respostas imunes antitumorais e podem potencializar a imunoterapia. Múltiplos mecanismos dependentes do colesterol podem estar envolvidos:

• Apresentação de antígeno aprimorada: A redução do colesterol pode melhorar a forma como as células imunes apresentam antígenos cancerígenos às células efetoras.
• Redução da exaustão de células T: O colesterol elevado no microambiente tumoral está associado ao aumento da expressão de PD-1 e à exaustão de células T CD8+ (combatentes imunes cruciais).
• Ativação da imunidade inata: A depleção de colesterol pode ativar a via cGAS/STING, que desencadeia respostas imunes antitumorais.

Efeitos Não Relacionados ao Colesterol das Estatinas sobre as Células Cancerígenas

Além de seus efeitos redutores de colesterol, as estatinas exercem múltiplos efeitos "pleiotrópicos" que podem contribuir para seus benefícios anticâncer. Ao inibir a via do mevalonato, as estatinas também reduzem a produção de isoprenoides — moléculas que servem como âncoras lipídicas para proteínas importantes de sinalização.

Efeitos Anti-Proliferativos

As estatinas demonstraram efeitos inibitórios de crescimento em várias linhagens de células tumorais humanas, incluindo células de glioma, neuroblastoma, pulmão e mama. Esses efeitos parecem independentes do colesterol celular, mas podem ser parcialmente revertidos pela adição de moléculas de isoprenoides, indicando o papel crítico da prenilação de proteínas (um processo de modificação que requer essas moléculas).

Especificamente, as estatinas inibem a prenilação de proteínas Rho (Rho, Rac, Cdc42) — pequenas GTPases que regulam múltiplas vias relevantes para o câncer, incluindo organização do citoesqueleto, expressão gênica, sinalização celular, progressão do ciclo celular, motilidade e sobrevivência celular. Essas proteínas sustentam a iniciação tumoral, crescimento, metástase e resistência à terapia, tornando-as alvos potenciais para as estatinas.

Efeitos nas Vias de Morte das Células Cancerígenas

As estatinas podem desencadear apoptose (morte celular programada) em células cancerígenas por meio de múltiplos mecanismos. Em células de câncer de cabeça e pescoço, demonstrou-se que as estatinas induzem apoptose ativando vias de resposta ao estresse e perturbando a função mitocondrial. Os efeitos específicos variam conforme o tipo de estatina e o contexto do câncer, mas múltiplos estudos confirmam que as estatinas podem matar seletivamente células cancerígenas, poupando as normais.

Por exemplo, a fluvastatina demonstrou efeitos pró-apoptóticos em células de câncer de pâncreas, enquanto sinvastatina e atorvastatina mostraram efeitos semelhantes em vários outros tipos de câncer. Essa toxicidade seletiva em relação às células cancerígenas torna as estatinas particularmente atraentes como potenciais agentes anticâncer.

Impacto na Plasticidade Celular e Ambiente Tumoral

A plasticidade celular — como a transição epitélio-mesenquimal (TEM), em que as células se tornam mais móveis e invasivas — contribui significativamente para a malignidade do câncer, ajudando as células a se adaptarem ao estresse, invadirem localmente e se espalharem para locais distantes. As estatinas parecem suprimir essa plasticidade por meio de múltiplos mecanismos.

A fluvastatina suprime o potencial metastático em células de câncer de pâncreas de maneira dose-dependente, acompanhada por mudanças significativas na morfologia celular. Padrões semelhantes foram observados em células de câncer de próstata tratadas com rosuvastatina. Esses efeitos provavelmente envolvem a inibição de Akt (uma proteína de sinalização chave) e a prevenção da prenilação da GTPase Rho, ambos com papéis críticos na regulação da forma celular, adesão e transição para estados mais agressivos.

O microambiente tumoral, incluindo metabolismo e sinalização inflamatória, influencia significativamente a plasticidade celular e a TEM. As estatinas afetam o microambiente tumoral de formas que podem impactar a resistência tumoral, recidiva e metástase. Por exemplo, a combinação de celecoxibe (um anti-inflamatório) com sinvastatina reduz significativamente a proliferação do câncer de cabeça e pescoço.

Efeitos Protetores das Estatinas Contra o Câncer

Em relação à prevenção do câncer, múltiplos estudos sugeriram que o uso prolongado de estatinas pode reduzir o risco de vários cânceres, incluindo câncer de cabeça e pescoço. No entanto, as evidências não são totalmente consistentes, e um recente estudo caso-controle descobriu que a exposição prévia a estatinas em pacientes com câncer de cabeça e pescoço não estava associada a menor risco da doença.

Meta-análises revelaram que o uso de estatinas pode contribuir para reduzir a incidência de cânceres específicos, como carcinoma hepatocelular (câncer de fígado), embora revisões abrangentes examinando múltiplos tipos de câncer tenham identificado evidências gerais fracas para efeitos preventivos entre os tipos de câncer. Os efeitos protetores parecem mais consistentes para cânceres gastrointestinais e podem ser específicos do tipo de estatina.

Onde as estatinas mostram benefício mais claro é na proteção de tecidos normais durante o tratamento do câncer. Esse efeito protetor é particularmente valioso no câncer de cabeça e pescoço, onde os tratamentos frequentemente causam danos significativos aos tecidos saudáveis circundantes, levando a complicações como mucosite (feridas bucais dolorosas), xerostomia (boca seca), disfagia (dificuldades de deglutição) e fibrose tecidual (cicatrização).

Pesquisas sugerem que as estatinas podem proteger tecidos normais por meio de múltiplos mecanismos, incluindo redução da inflamação, estresse oxidativo e fibrose, enquanto promovem a reparação tecidual. Esse efeito protetor poderia permitir um tratamento do câncer mais intensivo ou melhorar a qualidade de vida durante e após o tratamento.

Evidências Clínicas para o Uso de Estatinas no Tratamento do Câncer

Múltiplos estudos clínicos investigaram a relação entre o uso de estatinas e os desfechos do câncer. Estudos retrospectivos de pacientes com câncer de cabeça e pescoço frequentemente relatam melhores desfechos para aqueles que tomam estatinas incidentalmente, embora esses achados precisem de confirmação em ensaios prospectivos especificamente desenhados para testar estatinas como terapia anticâncer.

Especificamente para o câncer de cabeça e pescoço, estudos sugerem que o uso de estatinas pode estar associado a:

• Melhora na resposta à radioterapia
• Melhores taxas de sobrevida global
• Redução do risco de recorrência
• Menores taxas de metástase

Os benefícios parecem mais pronunciados para as estatinas lipofílicas (sinvastatina, lovastatina, atorvastatina) em vez das hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina), provavelmente porque as estatinas lipofílicas penetram mais facilmente nas células por todo o corpo, em vez de se concentrarem principalmente no fígado.

As estatinas também mostram potencial em combinação com outros tratamentos. Estudos pré-clínicos sugerem que elas podem aumentar a eficácia da quimioterapia, radioterapia, agentes direcionados e imunoterapia. Por exemplo, combinar estatinas com quimioterapia à base de cisplatina pode criar um microambiente tumoral mais favorável à imunoterapia no câncer de cabeça e pescoço.

Apesar desses achados promissores, os pesquisadores enfatizam a necessidade de ensaios clínicos prospectivos especificamente desenhados para testar estatinas como parte de esquemas terapêuticos oncológicos, em vez de depender apenas de observações de pacientes que por acaso já as utilizavam por outros motivos.

Limitações e Considerações

Embora as evidências sobre estatinas na prevenção e tratamento do câncer sejam promissoras, várias limitações e considerações importantes devem ser reconhecidas:

Primeiro, grande parte das evidências vem de estudos laboratoriais ou análises retrospectivas de pacientes que usavam estatinas para controle do colesterol, e não para tratamento oncológico. Esses pacientes podem diferir de formas importantes dos não usuários, potencialmente criando fatores de confusão nos resultados.

Segundo, a dosagem, o momento e a duração ideais do tratamento com estatinas para benefícios oncológicos permanecem desconhecidos. As doses necessárias para efeitos antitumorais podem diferir das usadas no controle do colesterol, e o momento em relação a outros tratamentos oncológicos pode ser crítico.

Terceiro, diferentes estatinas possuem propriedades distintas — particularmente em relação à sua lipofilicidade (solubilidade em gordura) versus hidrofilicidade (solubilidade em água) — o que afeta sua distribuição pelo corpo e potencialmente sua eficácia antitumoral. Com base nas evidências atuais, as estatinas lipofílicas parecem mais promissoras para o tratamento do câncer.

Quarto, pode haver interações potenciais entre estatinas e outros tratamentos oncológicos que necessitam de consideração cuidadosa. Por exemplo, alguns dos efeitos das estatinas na via do mevalonato podem teoricamente antagonizar certas terapias direcionadas, embora isso permaneça em grande parte especulativo.

Finalmente, embora geralmente seguras, as estatinas apresentam efeitos colaterais que devem ser considerados, particularmente sintomas musculares e alterações nas enzimas hepáticas. Esses riscos precisariam ser cuidadosamente ponderados em relação aos benefícios potenciais em pacientes oncológicos, muitos dos quais já lidam com múltiplos efeitos colaterais relacionados ao tratamento.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Com base nas evidências atuais, eis o que os pacientes devem saber sobre estatinas e câncer de cabeça e pescoço:

1. Não inicie o uso de estatinas especificamente para prevenção ou tratamento do câncer sem orientação médica. Embora a pesquisa seja promissora, as estatinas não são atualmente aprovadas para tratamento oncológico, e a automedicação pode ser perigosa.
2. Se você já usa estatinas para controle do colesterol, continue conforme prescrito. Seu medicamento pode proporcionar benefícios adicionais além da proteção cardiovascular, embora isso não deva alterar a forma como você o toma.
3. Discuta as estatinas com seu oncologista se você tem câncer de cabeça e pescoço. Especialmente se você tem colesterol alto ou fatores de risco cardiovascular, pode ser apropriado considerar a terapia com estatinas, mas essa decisão deve envolver tanto seu oncologista quanto seu médico de atenção primária.
4. Esteja ciente dos ensaios clínicos em andamento. Pesquisadores estão estudando ativamente estatinas no tratamento do câncer, e a participação em um ensaio clínico pode ser uma opção para alguns pacientes.
5. Foque em estratégias de prevenção comprovadas. Embora as estatinas possam oferecer alguma proteção, as formas mais eficazes de reduzir o risco de câncer de cabeça e pescoço continuam sendo evitar o tabaco, limitar o álcool, vacinar-se contra o HPV e praticar boa higiene bucal.

Para pacientes em tratamento para câncer de cabeça e pescoço, os potenciais efeitos protetores das estatinas em tecidos normais são particularmente interessantes. Se pesquisas futuras confirmarem que as estatinas podem reduzir efeitos colaterais do tratamento como mucosite, xerostomia e fibrose sem comprometer a eficácia do tratamento oncológico, isso poderia melhorar significativamente a qualidade de vida durante e após o tratamento.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Estatinas na Prevenção e Terapia do Câncer

Autores: Natalia Ricco e Stephen J. Kron

Afiliação: Universitat Internacional de Catalunya, Barcelona, Espanha e The University of Chicago, Chicago, IL, EUA

Publicação: Cancers 2023, 15(15), 3948

Nota: Este artigo de linguagem acessível é baseado em pesquisas revisadas por pares e visa tornar informações científicas complexas acessíveis a pacientes com formação educacional. Não substitui aconselhamento médico profissional.