Células Estreladas Hepáticas: Principais Condutoras da Esteatose Hepática e Fibrose

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• Biologia e Função das Células Estreladas
• Processo de Ativação Celular na Doença Hepática
• Componentes da Fisiopatologia da EHNA
• Terapias Atuais Direcionadas às Células Estreladas
• Terapia com Células CAR-T para Fibrose
• Tecnologia de Nanopartículas Lipídicas de mRNA
• Direções Futuras no Tratamento da Fibrose
• Transcrição Completa

Biologia e Função das Células Estreladas

O Dr. Scott Friedman, MD, descreve as células estreladas hepáticas como células residentes do fígado que atuam como pericitos específicos desse órgão. Essas células especializadas envolvem os vasos sanguíneos nos sinusoides hepáticos. Em seu estado normal, permanecem relativamente quiescentes e não proliferativas. O Dr. Friedman destaca seu papel crucial no armazenamento de vitamina A (retinoides), uma de suas funções fisiológicas mais importantes.

O Dr. Friedman desenvolveu métodos pioneiros para isolar células estreladas de tecido hepático de roedores e humanos. Esse avanço permitiu que pesquisadores estudassem essas células em cultura e replicassem suas respostas observadas in vivo. As técnicas de isolamento estabelecidas por ele tornaram-se fundamentais para a pesquisa de fibrose hepática em todo o mundo.

Processo de Ativação Celular na Doença Hepática

As células estreladas hepáticas passam por uma transformação dramática quando o fígado sofre lesão. O Dr. Friedman explica que, nesse contexto, elas se ativam e tornam-se metabolicamente muito ativas. As células estreladas ativadas perdem suas características gotículas de vitamina A e se transformam em fibroblastos contráteis, conhecidos como miofibroblastos.

O Dr. Friedman observa que as células estreladas ativadas proliferam extensivamente e produzem tecido cicatricial em excesso. Essa atividade fibrótica impulsiona a progressão da fibrose hepática e, por fim, da cirrose. Compreender esse processo de ativação tornou-se o foco de numerosos laboratórios de pesquisa e empresas farmacêuticas que buscam desenvolver terapias antifibróticas.

Componentes da Fisiopatologia da EHNA

A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) compreende três componentes patológicos principais. O Dr. Friedman esclarece que a EHNA envolve acúmulo de gordura hepática (esteatose), inflamação e cicatrização hepática (fibrose). Essa tríade de características distingue a EHNA da doença hepática gordurosa simples (DHGNA).

O Dr. Friedman enfatiza que as abordagens terapêuticas para EHNA devem abordar todos os três componentes. Embora reduzir a formação de cicatrizes seja crucial, os tratamentos também precisam atenuar a lesão subjacente que impulsiona a ativação das células estreladas. Essa compreensão abrangente orienta as estratégias atuais de desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da EHNA.

Terapias Atuais Direcionadas às Células Estreladas

Várias abordagens terapêuticas visam especificamente as células estreladas hepáticas para combater a fibrose. O Dr. Friedman descreve medicamentos que bloqueiam receptores na superfície dessas células, incluindo inibidores de integrina e bloqueadores de receptores de tirosina quinase. Esses fármacos buscam interromper as vias de sinalização que promovem a ativação das células estreladas.

Alvos terapêuticos adicionais incluem moléculas como o fator de crescimento transformador-beta (TGF-β) e o fator de crescimento do tecido conjuntivo-beta. O Dr. Friedman explica que bloquear essas vias pró-fibróticas pode potencialmente desativar a maquinaria produtora de cicatrizes das células estreladas ativadas. Empresas farmacêuticas estão desenvolvendo ativamente compostos que visam essas vias específicas.

Terapia com Células CAR-T para Fibrose

Abordagens revolucionárias com células CAR-T representam uma direção futurista no tratamento da fibrose. O Dr. Friedman discute o trabalho do Dr. Scott Lowe e do Dr. Michel Sadelain, que desenvolveram células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) especializadas. Esses linfócitos modificados atacam especificamente a subpopulação mais fibrógena de células estreladas ativadas.

O Dr. Friedman observa que as células CAR-T direcionadas contra células estreladas ativadas podem eliminar essas células patológicas e melhorar a fibrose. Essa abordagem de terapia celular oferece um método direcionado para eliminar os "piores atores" na progressão da fibrose sem afetar o tecido saudável. A tecnologia representa um avanço significativo na medicina de precisão para doenças hepáticas.

Tecnologia de Nanopartículas Lipídicas de mRNA

Pesquisas inovadoras com nanopartículas lipídicas de mRNA abriram novas possibilidades para o tratamento da fibrose. O Dr. Friedman destaca o trabalho notável do laboratório do Dr. Jonathan Epstein na Universidade da Pensilvânia. Sua abordagem usa nanopartículas lipídicas para entregar mRNA que reprograma células T normais dentro do corpo em células CAR-T que combatem a fibrose.

O Dr. Friedman explica que essa tecnologia aproveita a mesma plataforma usada nas vacinas COVID-19 da Moderna e Pfizer. As nanopartículas lipídicas de mRNA podem programar linfócitos para direcionar e eliminar especificamente células fibrógenas em tecidos danificados. Essa abordagem demonstrou sucesso em modelos de fibrose cardíaca e promete aplicações hepáticas.

Direções Futuras no Tratamento da Fibrose

O campo da terapia antifibrótica está evoluindo rapidamente com múltiplas abordagens inovadoras. O Dr. Friedman enfatiza que a pesquisa atual combina química farmacêutica avançada, biologia de receptores e tecnologias de entrega de ponta. A convergência dessas disciplinas está acelerando o desenvolvimento de tratamentos eficazes para fibrose hepática.

O Dr. Friedman incentiva pesquisadores e clínicos a examinarem publicações recentes neste campo, particularmente o trabalho publicado na Science pelo Dr. Rurik e colegas. Esses estudos fornecem diagramas e descrições detalhadas que ajudam a comunicar a novidade e o entusiasmo em torno das tecnologias antifibróticas emergentes. O futuro do tratamento da fibrose parece cada vez mais promissor à medida que essas terapias avançadas se aproximam da aplicação clínica.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, o que é a célula estrelada hepática? Qual é seu papel na doença hepática gordurosa não alcoólica e na esteato-hepatite não alcoólica? O senhor fez um trabalho pioneiro nessa área.

Dr. Scott Friedman, MD: Obrigado por perguntar, porque essa tem sido minha paixão há quase 40 anos. A célula estrelada hepática é uma célula residente do fígado normal. É uma célula muito interessante porque atua como um pericitro específico desse órgão. Ela se envolve ao redor dos vasos sanguíneos no fígado. Essas unidades vasculares são conhecidas como sinusoides.

No fígado normal, a célula estrelada é relativamente quiescente e não proliferativa. Uma de suas funções mais importantes é armazenar vitamina A ou retinoides. Descobrimos que era possível isolar essas células estreladas inicialmente de camundongos e depois de fígado humano. Pudemos replicar sua resposta in vivo ao cultivá-las in vitro.

Desenvolvemos, pela primeira vez, um método para isolar células estreladas de roedores e depois de fígado humano. Mostramos que, quando sofrem lesão ou no contexto de agressão hepática, elas se ativam e tornam-se células metabolicamente muito ativas. Produzem muitas cicatrizes, são contráteis e proliferam.

Perdem suas gotículas de vitamina A e tornam-se muito mais semelhantes a fibroblastos contráteis, também conhecidos como miofibroblastos. Essa tem sido a base do meu trabalho e de muitos laboratórios ao redor do mundo nas últimas décadas. Sabemos que, se pudermos entender como as células estreladas produzem cicatrizes, talvez possamos interferir em sua função como células fibrógenas.

Há muito esforço, tanto no meu laboratório quanto em muitos outros, e também em diversas empresas, para compreender como as células estreladas tornam-se fibrógenas e como bloquear sua capacidade de produzir a cicatriz que leva à fibrose e à cirrose. É um tipo celular muito interessante que continua a despertar grande interesse na área.

Elas continuam a revelar mistérios surpreendentes sobre seu comportamento, regulação e, finalmente, como podemos atenuar sua atividade para prevenir a formação de cicatrizes.

Dr. Anton Titov, MD: Considerando a enorme importância das células estreladas hepáticas, existem terapias específicas que visam essas células? Ou algum aspecto de seu metabolismo, talvez o ambiente ao seu redor? Quais são as terapias direcionadas às células estreladas hepáticas para doença hepática gordurosa?

Dr. Scott Friedman, MD: Essa é uma pergunta importante. Deixe-me recuar um momento e lembrar nossos espectadores que a EHNA é composta por gordura hepática, inflamação e cicatrização hepática. Assim, as abordagens para tratar a EHNA com novos medicamentos não se concentram apenas na cicatrização. A terapia também visa atenuar a lesão que está impulsionando a cicatrização.

Além disso, existem medicamentos que atacam especificamente as células estreladas na esperança de desligar sua maquinária de cicatrização. Entre esses medicamentos estão moléculas que bloqueiam receptores na superfície celular, como integrinas e receptores de tirosina quinase, bem como moléculas como TGF-β (fator de crescimento transformador-beta) e fator de crescimento do tecido conjuntivo-beta.

Há uma série de moléculas e receptores expressos na superfície ou no milieu que impulsionam a ativação das células estreladas. Existe, portanto, um esforço concertado para bloquear essas vias que tornam as células fibrógenas.

Há uma abordagem mais revolucionária e futurista na qual meu laboratório participou, originada do trabalho do Dr. Scott Lowe e do Dr. Michel Sadelain, onde desenvolveram um tipo muito especializado de linfócito atacante conhecido como célula CAR-T (célula T com receptor de antígeno quimérico). Eles geraram células CAR-T específicas que atacariam um subconjunto das células estreladas mais fibrógenas—os piores atores no impulso da fibrose.

Eles mostraram que, ao administrar células CAR-T direcionadas às células estreladas mais ativadas, é possível eliminá-las e melhorar a fibrose. Essa é uma forma de terapia celular futurista.

Ainda mais recentemente, trabalho espetacular do laboratório do Dr. Jonathan Epstein na Universidade da Pensilvânia construiu sobre a abordagem que ele também havia pioneiro com células CAR-T. Neste caso, ele está usando uma nanopartícula lipídica de mRNA para transformar células T normais dentro do corpo em células CAR-T que então atacarão células causadoras de fibrose.

No caso dele, ele estuda fibrose no coração—não no fígado. Mas se a ideia de nanopartículas lipídicas e mRNA soa familiar, é porque essa é a base de pelo menos as vacinas COVID-19 da Moderna e Pfizer.

Essas histórias de sucesso milagrosas trouxeram as terapias com nanopartículas lipídicas e mRNA diretamente para o centro das atenções, não apenas como vacinas, mas como terapias que podem programar linfócitos para eliminar células fibrógenas em tecidos danificados—seja coração, fígado ou possivelmente outros tecidos.

Esta é uma área muito quente. Está aproveitando não apenas conhecimento avançado em química farmacêutica e biologia de receptores, mas uma combinação ainda mais sofisticada de nanopartículas lipídicas, tecnologia de mRNA e a possibilidade de programar células T para eliminar células causadoras de fibrose.

O trabalho do Dr. Epstein foi publicado na Science nos últimos meses. O primeiro autor é o Dr. Rurik e colegas. Incentivo seus espectadores a darem uma olhada. Eles têm diagramas e descrições excelentes que ajudam a simplificar a mensagem, mas ainda ressaltam a novidade e o entusiasmo em torno dessa tecnologia.