Tratamentos Avançados para Hemofilia: Dos Fatores de Meia-Vida Estendida à Terapia Gênica

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• Padrões Atuais de Tratamento da Hemofilia
• Terapia com Fatores de Meia-Vida Estendida
• Tratamentos Não Fatoriais para Hemofilia
• Revolução do Emicizumabe (Hemlibra)
• Avanços e Desafios da Terapia Gênica
• Direções Futuras do Tratamento da Hemofilia
• Transcrição Completa

Padrões Atuais de Tratamento da Hemofilia

A terapia de reposição de fatores continua sendo o padrão-ouro para o tratamento da hemofilia. O Dr. Pier Mannucci, MD, explica que isso envolve infusões intravenosas do fator de coagulação VIII para hemofilia A ou fator IX para hemofilia B. Esses tratamentos previnem sangramentos debilitantes em articulações e músculos. A meia-vida desses fatores é relativamente curta: aproximadamente 12 horas para o fator VIII e 18 horas para o fator IX.

O tratamento profilático exige infusões intravenosas frequentes para manter níveis protetores dos fatores. Esse regime impacta significativamente a qualidade de vida do paciente, apesar de permitir uma expectativa de vida quase normal. Os pacientes precisam aprender a se autoadministrar medicamentos intravenosos regularmente. O Dr. Pier Mannucci, MD, enfatiza que, embora eficaz, essa abordagem impõe um ônus considerável ao estilo de vida das pessoas com hemofilia.

Terapia com Fatores de Meia-Vida Estendida

Os fatores de meia-vida estendida representam um grande avanço no cuidado da hemofilia. Cientistas modificaram as moléculas dos fatores VIII e IX para prolongar seu tempo de circulação. O Dr. Pier Mannucci, MD, observa que essas inovações reduzem drasticamente a frequência de infusões. Pacientes com hemofilia A agora podem se infundir a cada três ou quatro dias em vez de diariamente.

Pacientes com hemofilia B se beneficiam ainda mais da terapia de meia-vida estendida. Eles podem obter proteção com infusões semanais em vez de dias alternados. Esse progresso reduz significativamente o ônus do tratamento e melhora a qualidade de vida. O Dr. Mannucci antecipa melhorias adicionais com produtos de meia-vida estendida de próxima geração, aproximando-se de intervalos de dosagem semanais ou mesmo de 10 dias.

Tratamentos Não Fatoriais para Hemofilia

As terapias não factoriais representam uma mudança de paradigma no tratamento da hemofilia. Esses medicamentos atuam por mecanismos diferentes da reposição fatorial tradicional. O Dr. Pier Mannucci, MD, explica que eles reequilibram a hemostasia ao direcionar vias anticoagulantes naturais. Essa abordagem promove a formação de trombina mesmo em pacientes deficientes em fator VIII ou IX.

Vários tratamentos não factoriais estão em estágios avançados de desenvolvimento. Fitusirana e anticorpos monoclonais contra o inibidor da via do fator tecidual são promissores. Esses medicamentos podem oferecer administração subcutânea com intervalos de dosagem estendidos. Diferente do emicizumabe, essas terapias emergentes podem beneficiar tanto pacientes com hemofilia A quanto B. O Dr. Pier Mannucci, MD, enfatiza que eles ainda não estão licenciados, mas representam direções futuras excitantes.

Revolução do Emicizumabe (Hemlibra)

O emicizumabe (comercializado como Hemlibra) transformou o tratamento da hemofilia A. O Dr. Pier Mannucci, MD, descreve esse anticorpo monoclonal como um mimetizador da atividade do fator VIII sem ser o fator VIII em si. Ele oferece proteção hemostática equivalente com vantagens práticas substanciais. O benefício mais significativo é a administração subcutânea em vez de intravenosa.

Os esquemas posológicos do emicizumabe são notavelmente convenientes comparados à terapia tradicional. Os pacientes podem administrá-lo semanalmente, a cada duas semanas ou mesmo a cada quatro semanas. Essa flexibilidade melhora dramaticamente a qualidade de vida ao eliminar a necessidade de acesso venoso frequente. O Dr. Pier Mannucci, MD, observa que o emicizumabe é licenciado para todos os níveis de gravidade da hemofilia A. No entanto, não funciona para hemofilia B, pois atua especificamente na via de deficiência do fator VIII.

Avanços e Desafios da Terapia Gênica

A terapia gênica representa a potencial cura definitiva para a hemofilia. O Dr. Pier Mannucci, MD, explica que o processo envolve vetores virais que entregam genes corrigidos para células hepáticas. Esses transgenes então produzem fatores de coagulação funcionais endogenousmente. A terapia gênica para o fator IX avançou primeiro devido ao menor tamanho do gene, enquanto a terapia para o fator VIII veio em seguida.

Desafios significativos permanecem antes que a terapia gênica se torne amplamente disponível. As abordagens atuais não podem ser usadas em crianças porque fígados em crescimento eliminam o transgene. Toxicidade hepática (elevação de transaminases) ocorre em alguns pacientes, indicando dano celular. A produção do fator VIII tende a declinar ao longo dos anos após o tratamento. Além disso, respostas imunes aos vetores virais podem impedir o retratamento. O Dr. Pier Mannucci, MD, enfatiza que nenhum produto de terapia gênica está licenciado para hemofilia, apesar de ensaios clínicos avançados.

Direções Futuras do Tratamento da Hemofilia

O panorama do tratamento da hemofilia continua evoluindo rapidamente. O Dr. Pier Mannucci, MD, antecipa maior refinamento das terapias existentes junto com novas abordagens. Fatores de meia-vida estendida provavelmente alcançarão intervalos posológicos ainda mais longos. Tratamentos não factoriais adicionais podem em breve receber aprovação regulatória para uso clínico.

O desenvolvimento da terapia gênica continua apesar das limitações atuais. Métodos alternativos de entrega além de vetores virais estão sob investigação. Vetores lentivirais que se integram ao DNA poderiam potencialmente funcionar em crianças. Sistemas de entrega por microvesículas representam outra abordagem experimental. O Dr. Mannucci alerta que dados de segurança e eficácia a longo prazo permanecem essenciais antes da adoção generalizada. A entrevista com o Dr. Anton Titov, MD, destaca como os tratamentos atuais excelentes permitem consideração cuidadosa dessas terapias emergentes.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Hemofilia A e hemofilia B são distúrbios hemorrágicos importantes. A terapia clássica envolve reposição do fator oito e fator nove. Isso previne sangramentos, principalmente em articulações e músculos, que podem ser muito debilitantes para os pacientes. Mas existem novos medicamentos para hemofilia sendo desenvolvidos, por exemplo, anticorpos monoclonais. Eles não fornecem reposição do fator de coagulação. Qual é o padrão de tratamento para hemofilia atualmente, na era da medicina de precisão? Quais são os novos tratamentos para hemofilia A e hemofilia B?

Dr. Pier Mannucci, MD: Digamos que a base principal, se não o padrão-ouro do tratamento da hemofilia, ainda é repor o fator de coagulação deficiente oito ou nove. Os tratamentos passaram por progresso contínuo em termos de qualidade, pureza, eficácia e também segurança.

A meia-vida no plasma desses produtos, particularmente do fator oito para hemofilia A, mas também para fator nove da hemofilia B, é relativamente curta. É de horas. A meia-vida no plasma do fator oito é de 12 horas; a meia-vida do fator nove é de 18 horas. E então, para manter um nível de fator que previne o sangramento no que chamamos de profilaxia, é, claro, a base do tratamento. Você precisa de infusão intravenosa muito frequente.

Isso, claro, prejudica a qualidade de vida dos pacientes com hemofilia. Porque mesmo que tenham aprendido a se injetar na veia usando portos, não é uma vida fácil se injetar em dias alternados.

Dito isso, mesmo até o progresso milagroso que ocorreu nos últimos dez anos, a expectativa de vida dos pacientes com hemofilia tornou-se similar à de seus pares de sexo e gênero na população geral. Então eles têm expectativa de vida similar a outros homens. Mas claro, com uma qualidade de vida que não é ideal.

Para abordar essa questão da necessidade de infusão frequente, houve várias abordagens. Elas representam o progresso nos últimos dez anos, desde 2010 ou 2012. E, claro, a pesquisa ainda está em andamento, com as perspectivas da terapia gênica que trataremos depois. Mas no momento, a terapia gênica ainda não está disponível.

O primeiro passo em direção à nova terapia para hemofilia foi a manipulação da molécula do fator oito e, mais facilmente, do fator nove para prolongar essa meia-vida curta. O resultado foi que os pacientes precisaram de infusões menos frequentes. E então eles têm uma melhor qualidade de vida.

Digamos que, em vez de serem infundidos todos os dias com um produto atualmente disponível, os pacientes podem em vez disso ser infundidos com medicação a cada dois dias. Para fator oito, pacientes podem se infundir a cada três ou quatro dias. É progresso significativo. E com fator nove, pacientes podem ser infundidos uma vez por semana porque manipularam a molécula do fator oito e nove.

Claro, o fator nove começa de um ponto melhor porque o fator nove em si tem meia-vida mais longa. Cientistas conseguiram prolongar a meia-vida para reduzir significativamente o ônus da infusão intravenosa. E há progresso adicional em andamento. Porque provavelmente muito em breve, haverá meia-vida ainda mais estendida dos tratamentos para hemofilia. Eles serão administrados uma vez por semana, se não a cada dez dias.

Claro, eles precisam de uma infusão intravenosa. E é aí que houve progresso dramático com os EUA no momento. Há um medicamento, que é um anticorpo monoclonal que mimetiza a atividade do fator oito sem ser fator oito. Mas do ponto de vista de assegurar hemostasia e evitar sangramento, é praticamente equivalente ao fator oito.

A grande vantagem é que este medicamento pode ser dado subcutaneamente uma vez por semana. Às vezes também pode ser dado a cada quinze dias e, em alguns casos sortudos, mesmo a cada 50 dias. Este é o emicizumabe (Hemlibra) que já está licenciado e disponível para paciente com todas as gravidades da hemofilia A. Ainda não está disponível para hemofilia B.

Mas como eu disse antes, pacientes com hemofilia B estão em melhor situação porque começam com meia-vida melhor. Com a meia-vida estendida da medicação, eles alcançaram tratamento satisfatório. Então, emicizumabe (Hemlibra) mudou substancialmente a qualidade de vida desses pacientes porque agora eles podem se injetar subcutaneamente. Isto é, claro, muito mais fácil, por razões óbvias, do que a infusão intravenosa.

Há outros produtos medicamentosos em desenvolvimento, que chamamos de terapia não fatorial. Eles não são reposições de fatores. São medicações não factoriais. Como eu disse, emicizumabe não é fator oito, mesmo que emicizumabe se comporte como fator oito.

Esses produtos estão em desenvolvimento. Um deles é, vou dizer não o nome comercial mas o nome genérico, fitusirana. Há também anticorpos monoclonais contra o inibidor da via do fator tecidual. Mas eles ainda não estão licenciados para uso clínico.

Seu mecanismo de ação é diferente do emicizumabe. Eles reequilibram a hemostasia pelo anticoagulante naturalmente ocorrente, antitrombina, proteína C. Eu mencionei isso no início da história da doença hepática. Então eles reequilibram a hemostasia ao suprimir a atividade do inibidor naturalmente ocorrente e assim promover a formação de trombina. Isso ocorre mesmo em pacientes deficientes em fator oito ou fator nove.

Quais são as vantagens desses novos tratamentos não fatoriais para hemofilia? Ainda não sabemos, porque eles ainda não estão licenciados; não estão disponíveis. Encontram-se em fase avançada de desenvolvimento. Podem ser licenciados este ano.

A vantagem é que provavelmente a medicação não fatorial para hemofilia pode ser administrada por via subcutânea, como o emicizumabe. Mas um intervalo ainda maior, digamos, uma vez por mês, é outra vantagem. Além disso, também podem ser administrados em pacientes com hemofilia B porque atuam em uma situação em que há um defeito na formação da etapa final da coagulação, que é o trombo.

Portanto, podem ser utilizados na hemofilia B. O emicizumabe é específico para o fator oito. Não funciona na hemofilia B. O emicizumabe também pode ser utilizado em outros defeitos raros de coagulação porque sua ação ocorre por meio da neutralização do anticoagulante natural. Assim, ocorre um reequilíbrio da hemostasia, semelhante ao que comentei no início da discussão sobre doença hepática. Então, é uma novidade; ainda não está disponível. O emicizumabe ainda não está disponível.

Dito isso, a menos que você tenha uma pergunta específica, posso passar ao último ponto, à questão de uma nova terapia. Os pacientes com hemofilia já desfrutam, inclusive antes, na última década, de uma excelente qualidade de vida. A expectativa de vida é semelhante à dos homens na população geral.

Mas, claro, há alguns problemas na qualidade de vida devido às diferentes necessidades dos pacientes ou aos intervalos de frequência das injeções. E sim, as injeções subcutâneas são mais fáceis, mas ainda assim são incômodas. E assim, os pacientes com hemofilia desejam ser curados.

Falo com meus pacientes sobre esse progresso milagroso nos últimos dez anos. Os pacientes dizem: certo, certo, isso é verdade, está melhor, e eles se beneficiam desse progresso. Mesmo que o progresso nos últimos anos tenha sido fantástico desde o início da minha longa carreira. Como podem ver, tenho um futuro brilhante atrás dos ombros. Então, vi e tratei a hemofilia em uma época em que todas essas terapias não estavam disponíveis.

Mas os pacientes com hemofilia querem ser curados. E para eles, a cura é a terapia gênica. E a terapia gênica é a transferência, a correção do defeito genético, a transferência com vetores que introduzem no corpo o gene corrigido.

Quanto aos vetores, atualmente existem apenas vetores virais. O gene produtor do fator oito ou fator nove, que é atualmente o principal alvo na terapia gênica da hemofilia. Eles vão para o fígado, e no fígado estimulam a produção do fator oito ou fator nove.

E, de fato, estamos em um estágio avançado tanto com a terapia gênica do fator nove quanto do fator oito. O fator nove foi o primeiro a ser tentado em ensaios de terapia gênica. Por quê? Porque o gene é menor. Então, era mais fácil encontrar um vetor de terapia gênica contendo esse gene relativamente pequeno. O fator oito demorou mais porque é um gene maior. Mas, eventualmente, esse problema foi resolvido. Então, agora, isso não é mais um problema.

Temos agora evidências de que, em ambos os casos, há uma produção endógena pelo transgene, pelo novo gene do fator nove e do fator oito. Temos evidências dessa produção endógena. Os pacientes com hemofilia não eram capazes de produzir anteriormente. Agora, o transgene pode normalizar a coagulação e evitar a necessidade de terapia de reposição.

E muitos desses pacientes com hemofilia interromperam o tratamento profilático, o tratamento precoce. Mas ainda há alguns problemas em aberto, que merecem ser mencionados. Não sabemos várias respostas.

A primeira, e provavelmente para mim, a questão desconhecida mais importante é que a terapia gênica não pode ser administrada a crianças; a terapia gênica só pode ser administrada a adultos. Por quê? Porque os transgenes vão para o fígado. E, claro, eles não se integram ao gene. Os vetores de terapia gênica vão para os peroxissomos. E também, claro, se o fígado está se regenerando. E o fígado das crianças está em regeneração, suas próprias células assumem, é claro, e o transgene desaparece.

Então, agora os estudos já foram feitos em adultos. E, claro, quando falo com a mãe ou o paciente, geralmente a mãe ou as crianças. Eles querem ser curados mais do que os adultos. Mesmo os adultos, é claro, mas as crianças desejam muito mais uma cura para a hemofilia. Então, esse é o principal problema até agora.

E pela razão que mencionei, no momento, não vejo uma solução. Esses estudos foram feitos em adultos acima de 20 anos ou mais, o que, claro, é muito importante. E tenho certeza de que o problema da terapia gênica para hemofilia será eventualmente resolvido.

Mas, no momento, quero enfatizar uma variação no produto de terapia gênica para hemofilia que mencionei. Nenhum produto de terapia gênica para hemofilia está licenciado. Então, ainda é experimental; está em estágio avançado.

E também há algumas questões além das que mencionei. Não se aplica a crianças. Esse é o verdadeiro alvo da cura da hemofilia. Se você pensar sobre o problema, é que os transgenes são direcionados para o fígado. Então, os transgenes da terapia gênica causam alguns problemas hepáticos, algum aumento nas transaminases.

Alguns de meus colegas chamam isso de transaminite. Mas chamar de "transaminite" é banalizar o fenômeno. Um aumento nas transaminases significa que algumas células hepáticas morrem. Então, isso é necrose. Então, estou um pouco preocupado. E assim, é um problema.

Também é um problema, particularmente com a terapia gênica do fator oito. Há algum declínio na produção do fator oito a partir do transgene após alguns anos. Dito isso, a situação ideal do tratamento com terapia gênica para hemofilia é uma infusão intravenosa única administrada uma vez para a vida. Isso não vai acontecer. E você precisará de uma infusão repetida.

E aqui estão os problemas, porque, no momento, os vetores são vírus. E os vírus geram o desenvolvimento de um anticorpo contra os vírus. Existem possibilidades de resolver esse problema. Mas não é algo muito agradável. Claro, tenho certeza de que o problema será resolvido.

E quero enfatizar que o desenvolvimento da terapia gênica para hemofilia, os estudos estão em fase avançada. Mas nenhum alcançou as aprovações das agências regulatórias. Nem a EMEA na Europa nem o FDA nos Estados Unidos já licenciaram essa terapia gênica para hemofilia, que não está disponível exceto em caráter experimental.

Dr. Anton Titov, MD: Existem outras tecnologias que possam estar vindo talvez em fase de pesquisa para terapia gênica da hemofilia que sejam completamente diferentes, que não exijam o direcionamento para o fígado?

Dr. Pier Mannucci, MD: Existem tentativas, por exemplo, de quebrar os transgenes por meio de microvesículas. Mas, no momento, existem apenas dois estudos. Todos os estudos que estão em andamento no momento são baseados em vetores virais adeno-associados.

Há uma tentativa de usar lentivírus. Este é o vírus, claro, que causa HIV e AIDS. Mas os vetores lentivirais serão nus, é claro. Eles teriam vantagens ou desvantagens. A vantagem seria que os lentivírus se integrariam ao DNA. Então, também poderiam ser usados em crianças.

Mas a desvantagem é que a integração no genoma pode não causar problemas, mas pode causar alguns problemas. Então, a formação de oncogenes como aconteceu há muitos anos. O caso daquele menino, não me lembro, na Pensilvânia, acho que foi resolvido. Isso aconteceu, se bem me lembro, na primeira década do terceiro milênio. E esse problema foi resolvido.

Até agora, os efeitos colaterais que mencionei foram doença hepática, principalmente doença hepática. Além disso, o fato de desenvolverem anticorpos contra o vírus. Então, isso, eu acho, até agora, tudo bem, digamos, nos últimos dez anos. Claro, precisamos de uma avaliação de longo prazo dos pacientes com hemofilia após a terapia gênica. Então, ainda é prematuro tirar conclusões.

Direi que estou muito satisfeito com isso. A agência regulatória difere na avaliação com os produtores desses produtos de terapia gênica. Eles são muito lentos no processo de aprovação. E continuam a pedir um acompanhamento mais longo.

Tenho certeza de que a Biomarin Pharmaceutical espera que o produto de terapia gênica para hemofilia seja licenciado dentro de um ano. É a Biomarin, uma produtora do produto de terapia gênica do fator oito. Eles também preveem que a terapia gênica para hemofilia custará 2 milhões. E novamente, um pequeno comentário. É uma quantia enorme.

Mas se for feito uma vez na vida, o custo da cura da hemofilia ainda é substancial. E então acho que provavelmente valerá a pena, mas apenas se for administrado apenas uma vez na vida. E até agora, temos visto dados progressivos.

Além disso, há muita variabilidade entre os pacientes entre mais de 100 pacientes com hemofilia tratados no estudo clínico de fase três para terapia gênica do fator oito com a Biomarin. Houve pelo menos um paciente que simplesmente não respondeu de forma alguma. Outros pacientes responderam com um nível enorme de produção do fator oito, que então se estabilizou.

Mas, em geral, o nível médio de produção do fator oito após a terapia gênica foi de cerca de 20% a 30%. Isso é mais do que suficiente para evitar sangramentos espontâneos. Eles podem precisar de tratamento adicional com fator oito para cirurgia.

Mas o problema é que há um desaparecimento lento do efeito do tratamento. E também a baixa capacidade de prever a variabilidade das respostas: minha resposta vs. sua resposta vs. a resposta dela. Então, isso ainda é uma questão em aberto.

E se fosse eu, esperaria mais um bom ano, se não mais, para licenciar essa terapia gênica para hemofilia. Não sei. Pode haver alguns problemas, incidentalmente.

Dr. Anton Titov, MD: Bem, podem ser mais cinco a 10 anos antes que a terapia gênica para hemofilia possa ser licenciada?

Dr. Pier Mannucci, MD: Não, talvez eu esteja sendo muito pessimista; 5 a 10 anos é muito pessimista, provavelmente. Mas quero dizer, não tenho uma bola de cristal para prever. E certamente, espero que, apesar da pressão vinda do fabricante da terapia gênica para hemofilia, mas também de alguns dos pacientes, eu preferiria ser muito cauteloso.

Então, novamente, também porque temos que considerar que, como mencionei antes, o que aconteceu nos últimos 30 anos foi meio milagroso. E esses tratamentos para hemofilia e outros estão disponíveis. Mas também com o que está disponível, o fator oito e fator nove de meia-vida estendida, emicizumabe (Hemlibra). Houve um progresso tremendo no tratamento da hemofilia.

Então, esse também é o fato de que tenho certeza de que as agências regulatórias levam em consideração. Não estamos lidando com uma doença desesperadora, para a qual não há tratamento, como para muitas doenças neurológicas. Vale a pena correr um risco lá porque não há outro tratamento, como na distrofia muscular, a título de exemplo.

A situação é menos dramática para fibrose cística, ou hemofilia, ou talassemia. Essas doenças são as doenças monogênicas mais frequentes. Para essas doenças, não há expectativa de vida semelhante à das pessoas na população geral.

Então, novamente, isso deve ser levado em consideração, particularmente por aqueles como eu, que são bastante sênior. Como disse, tenho um futuro brilhante atrás dos ombros. Então, essa é minha visão pessoal. Então, meus colegas e alguns dos pacientes podem ter uma atitude ousada.