Compreendendo a Suscetibilidade Genética às Síndromes de Tempestade de Citocinas

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• Sequenciamento Genômico Identifica Mutações
• Interpretação de Variantes Genéticas
• Exemplos de Casos Clínicos
• Pesquisa de Validação Laboratorial
• Rastreamento Genético Futuro
• Transcrição Completa

Sequenciamento Genômico Identifica Mutações

O sequenciamento completo do exoma e do genoma está se tornando cada vez mais comum na prática médica. Segundo o Dr. Randy Cron, esses testes genéticos avançados podem detectar mutações heterozigotas raras em indivíduos assintomáticos. Embora essas mutações não causem doença imediatamente, podem aumentar a suscetibilidade a respostas inflamatórias graves desencadeadas por infecções ou outros fatores.

Interpretação de Variantes Genéticas

A identificação de uma mutação genética não significa, por si só, que ela seja patogênica ou causadora de doença. O Dr. Randy Cron ressalta a importância de uma análise criteriosa. Algoritmos computacionais podem prever se uma mutação é deletéria com base em fatores como conservação evolutiva ou alterações significativas na estrutura proteica. No entanto, essas previsões in silico não são infalíveis e exigem validação adicional.

Exemplos de Casos Clínicos

O Dr. Randy Cron relata o caso de uma atleta competitiva de 18 anos que desenvolveu síndrome de ativação macrofágica (SAM), uma forma grave de tempestade de citocinas. O teste genético revelou uma mutação em cópia única em um gene da via da perforina, que prejudicou parcialmente a função imunológica. Um colega em Roma identificou um paciente com a mesma mutação e quadro clínico similar. Curiosamente, os pais de ambos os pacientes eram portadores da mutação, mas nunca haviam apresentado uma tempestade de citocinas, evidenciando o papel dos desencadeantes ambientais.

Pesquisa de Validação Laboratorial

Confirmar a relevância clínica de uma variante genética exige extensos estudos laboratoriais. O laboratório do Dr. Cron investiga essas mutações em células para avaliar seu impacto em vias imunológicas, como a função das células natural killer. Colaborações incluem pesquisas in vivo; um colega da Universidade da Pensilvânia auxilia no estudo dessas mutações em camundongos geneticamente modificados, para observar se contribuem para tempestades de citocinas em organismos vivos.

Rastreamento Genético Futuro

Com a redução do custo do sequenciamento completo do genoma, o rastreamento genético generalizado torna-se uma possibilidade real no futuro. O Dr. Randy Cron especula que, um dia, esse método pode substituir a triagem individual de doenças ao nascimento. No entanto, persistem grandes questões éticas e práticas sobre a propriedade dos dados e a aplicabilidade clínica das informações. O principal desafio é definir como agir diante de um achado genético, especialmente quando sua manifestação depende de desencadeantes futuros desconhecidos.

Transcrição Completa

Cada vez mais pessoas realizam sequenciamento genético, seja do exoma ou do genoma completo. Essas mutações provavelmente serão identificadas em um número crescente de indivíduos assintomáticos.

Talvez seja importante que as pessoas estejam cientes disso e busquem entender o significado dessas mutações heterozigotas raras. Mesmo que não caracterizem uma doença específica no momento, elas podem aumentar a suscetibilidade a determinados agravos, como infecções ou outras condições.

Dr. Randy Cron, MD: Sim, é possível que no futuro seja assim. Não quero soar alarmista, mas pode ser que, em vez de triar doenças individualmente ao nascimento — como a doença de Tay-Sachs, por exemplo —, façamos o sequenciamento completo do genoma.

Quem acessa esses dados e como são utilizados não é uma questão simples, e o custo está caindo dia após dia. Já não é algo totalmente incomum.

Mas analisar esses dados e saber como agir, mesmo quando se identifica uma mutação, é complexo. Em primeiro lugar, ter uma mutação não significa necessariamente que ela seja patogênica ou causadora de doença. Em segundo, mesmo que potencialmente contribua para uma doença, a menos que haja um estado inflamatório inadequado ou um desencadeante específico, ela pode nunca se manifestar.

Por exemplo, atendi uma paciente adolescente que apresentou SAM, uma tempestade de citocinas, aos 18 anos. Até então, ela era perfeitamente saudável e até mesmo atleta competitiva.

Mas adoeceu gravemente. Descobrimos que ela tinha uma mutação em cópia única em um gene da via da perforina. No laboratório, demonstramos que essa mutação prejudicou parcialmente a via e reduziu a eficiência de seu sistema imunológico.

Um colega em Roma teve um paciente com exatamente a mesma mutação, que também desenvolveu uma tempestade de citocinas muito similar. Os pais de ambos os pacientes eram portadores da mesma mutação.

No entanto, nunca haviam tido uma tempestade de citocinas. Viveram a vida toda, até então, sem manifestações. Embora deva mencionar que o pai do paciente em Roma tinha ferritina sérica elevada, um marcador de tempestade de citocinas, mesmo em condições basais.

Não sei ao certo como ou por quê. Além disso, o pai e o paciente romano, quando clinicamente estáveis, apresentavam função das células natural killer cerca de metade do normal. Ou seja, na maioria das vezes, isso é tolerado.

Mas, novamente, só porque se tem uma mutação específica, é preciso estudá-la — provavelmente quase todas as mutações. Existem algoritmos que indicam, por exemplo, se uma mutação é altamente conservada entre espécies, sugerindo que é crucial não alterá-la, como trocar um aminoácido por outro.

Ou podem sinalizar que a mudança é tão radical que prejudicará a estrutura ou função da proteína, tornando-a mais provavelmente deletéria.

No entanto, mesmo essas previsões probabilísticas in silico, ou computadorizadas, sobre o potencial danoso das mutações, não são perfeitas. Meu laboratório dedica muito tempo a estudá-las em células, para verificar se, de fato, contribuem para o problema.

E isso é apenas in vitro. Um colega na Universidade da Pensilvânia nos auxilia estudando algumas dessas mutações em camundongos. Camundongos não são humanos, mas aprendemos muito sobre imunologia com eles, e é possível manipulá-los geneticamente.

Assim, podemos introduzir mutações similares ou idênticas, se conservadas entre espécies, e observar se contribuem para uma potencial tempestade de citocinas in vivo.