Este artigo aborda os tratamentos experimentais mais recentes para fibrose hepática (cicatrização do fígado) na EHNA, uma forma grave de doença hepática gordurosa. Pesquisadores estão testando mais de 20 medicamentos que atuam no metabolismo lipídico, na inflamação e na formação de cicatrizes, com diversos apresentando resultados promissores em ensaios clínicos. Entre os avanços significativos estão os agonistas do FXR, como o ácido obeticólico (que elevou as taxas de melhora da fibrose para 23,1%), e os análogos do FGF-21, que reduziram a gordura hepática em 5,2% a 6,8% em estudos. Embora nenhum medicamento tenha sido aprovado pela FDA até o momento, muitos estão em fases avançadas de ensaios e podem estar disponíveis em até três anos.

Tratamentos Emergentes para Fibrose Hepática na EHNA: Atualizações das Pesquisas Mais Recentes

Sumário

• Introdução e Contexto: Por que a Fibrose na EHNA é Importante
• Como os Médicos Diagnosticam a Fibrose
• Tratamentos Experimentais em Desenvolvimento
• Terapias com Foco no Metabolismo
• Terapias Anti-Inflamatórias e Antifibróticas
• Informações da Fonte

Introdução e Contexto: Por que a Fibrose na EHNA é Importante

Durante décadas, a hepatite B (HBV) e C (HCV) foram as principais causas de cirrose hepática avançada e transplantes de fígado. No entanto, com os tratamentos antivirais potentes atualmente disponíveis – que suprimem a HBV a longo prazo ou curam a HCV – esses vírus deixaram de ser a principal preocupação. Em vez disso, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tornou-se a causa mais comum de cirrose na América do Norte e na Europa.

A DHGNA afeta milhões de pessoas, e uma parcela significativa desenvolve sua forma mais grave, a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Na EHNA, o acúmulo de gordura causa inflamação e dano hepático, que podem evoluir para fibrose (cicatrização). Quando a fibrose avança, leva à cirrose – situação em que o tecido cicatricial substitui o tecido hepático saudável – aumentando os riscos de insuficiência hepática e câncer de fígado (carcinoma hepatocelular ou CHC). De modo alarmante, a EHNA é hoje a razão de crescimento mais rápido para transplantes de fígado.

A fibrose ocorre quando hepatócitos lesionados ativam as células estreladas hepáticas (CEHs). Essas células especializadas normalmente armazenam vitamina A, mas, quando ativadas, tornam-se as principais produtoras de cicatrizes no fígado. Esse processo de cicatrização envolve sinais complexos, incluindo:

• Fator de crescimento transformador beta 1 (TGFβ1)
• Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
• Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

Hepatócitos danificados liberam sinais inflamatórios que ativam ainda mais as CEHs. Outros desencadeadores incluem gorduras tóxicas, como colesterol livre, e níveis elevados de insulina. Embora nenhum medicamento antifibrótico tenha sido aprovado até agora, a compreensão dessas vias identificou mais de 20 alvos farmacológicos promissores atualmente em teste.

Como os Médicos Diagnosticam a Fibrose

Tradicionalmente, a biópsia hepática era considerada o "padrão-ouro" para diagnosticar a fibrose. No entanto, as biópsias apresentam limitações significativas:

• Variabilidade amostral: uma biópsia examina apenas 1/50.000 do fígado, podendo deixar de detectar áreas afetadas
• Invasividade: apresenta riscos de dor, sangramento e, raramente, morte (risco de 0,01% a 0,1%)
• Restrições práticas: não pode ser repetida mais de duas a três vezes durante ensaios clínicos

Novos métodos não invasivos estão rapidamente substituindo as biópsias:

1. Exames sanguíneos:
   • Teste ELF (mede proteínas específicas relacionadas à cicatrização)
   • Escore de Fibrose da DHGNA (usa idade, IMC, glicemia e níveis de enzimas hepáticas)
   • Índice FIB-4 (calcula o risco usando idade, enzimas ALT, AST e contagem de plaquetas) – exclui com precisão fibrose avançada em 90% dos casos
2. Exames de imagem:
   • Elastografia transitória (FibroScan®): mede a rigidez hepática, mas é menos precisa em pacientes obesos
   • Elastografia por ressonância magnética: mais específica que o FibroScan®, excelente para excluir fibrose
   • MRI-PDFF: quantifica precisamente a porcentagem de gordura hepática

Essas ferramentas não invasivas são cruciais para monitorar a resposta ao tratamento em ensaios clínicos. No entanto, ainda não substituíram totalmente as biópsias em ensaios de fase 3 que buscam aprovação da FDA, pois estudos de validação estão em andamento.

Tratamentos Experimentais em Desenvolvimento

Mais de 30 medicamentos estão atualmente em ensaios clínicos visando a fibrose na EHNA por três abordagens principais:

• Agentes metabólicos: atuam no metabolismo lipídico e na resistência à insulina (12+ medicamentos em ensaios)
• Anti-inflamatórios: reduzem a inflamação hepática (8+ medicamentos em ensaios)
• Antifibróticos diretos: bloqueiam células produtoras de cicatrizes (10+ medicamentos em ensaios)

De modo promissor, o tratamento antiviral bem-sucedido em pacientes com hepatite mostra que a fibrose pode regredir quando a lesão hepática cessa. Isso sugere que tratamentos para EHNA que melhoram as questões metabólicas subjacentes também podem reduzir a cicatrização.

Terapias com Foco no Metabolismo

Esses medicamentos abordam as raízes metabólicas da EHNA – resistência à insulina e processamento anormal de gorduras:

Agonistas do FXR: ativam receptores X farnesoides que regulam colesterol e ácidos biliares. O principal candidato, ácido obeticólico (AOC), mostrou resultados significativos no ensaio de fase 3 REGENERATE (NCT02548351):

• 23,1% dos pacientes tiveram melhora da fibrose versus 11,9% no placebo
• No entanto, não atingiu os objetivos de resolução da EHNA
• Atualmente no ensaio REVERSE (NCT03439254) para pacientes com cirrose por EHNA

Outros agonistas do FXR em desenvolvimento incluem EDP-305 (Fase 2, NCT03421431) e tropifexor (sendo testado com cenicriviroque).

Agonistas do Receptor de Hormônio Tireoidiano: impulsionam o metabolismo lipídico. O resmetirom (MGL-3196) está no ensaio de fase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) com 2.000 pacientes. VK2809 mostrou redução absoluta de gordura de 12,5% na ressonância magnética na fase 2 (NCT02927184).

Análogos do FGF-21: melhoram a sensibilidade à insulina e podem reduzir diretamente a cicatrização. A pegbelfermina produziu resultados impressionantes:

• Dose de 10mg: redução de -6,8% na gordura hepática versus -1,3% no placebo (p=0,0004)
• Dose de 20mg: redução de -5,2% versus -1,3% no placebo (p=0,008)

Dois outros medicamentos FGF-21 estão na fase 2: BIO89-100 (NCT04048135) e efruxifermina (NCT03976401).

Agonistas do PPAR: regulam o metabolismo de gorduras/colesterol por diferentes vias:

• Saroglitazar (agonista PPARα/γ): ensaio de fase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (agonista PPARα/γ/δ): ensaio de fase 2 (NCT03008070)
• Seladelpar (agonista PPARδ): ensaio de fase 2 (NCT03551522)

Agonistas do Receptor de GLP-1: originalmente medicamentos para diabetes, a semaglutida mostrou resolução impressionante da EHNA na fase 2 (NCT02970942):

• 59% de resolução na dose de 0,4mg versus 17% no placebo (p<0,001)
• No entanto, nenhuma melhora significativa da fibrose foi observada

Outros Agentes Metabólicos:

• Aramcol (modulador do metabolismo lipídico): ensaio de fase 3 (NCT04104321)
• HTD1801 (modulador lipídico): ensaio de fase 2 (NCT03656744)
• Icosabutato (ácido graxo modificado): reduziu fibrose em camundongos, agora em fase 2 (NCT04052516)

Terapias Anti-Inflamatórias e Antifibróticas

Estas visam diretamente a inflamação e a ativação das CEHs:

Inibidores da VAP-1: bloqueiam a proteína de adesão vascular-1 que promove inflamação. BI 1467335 está sendo testado na fase 2 (NCT03166735) com redução de ALT como objetivo secundário.

Terapias com Células-Tronco: Hepastem (células-tronco derivadas do fígado) pode desativar CEHs. Um ensaio de segurança de label aberto está em andamento (NCT03963921).

Inibidores da Galectina-3: visam proteínas que impulsionam a cicatrização. Belapectina (GR-MD-02) mostrou benefício na fase 2:

• 38% de redução da fibrose em pacientes não cirróticos versus aumento de 6,39% em cirróticos (p=0,02)
• Ensaio de fase 3 (NAVIGATE, NCT04365868) agora recrutando

Inibidores da ASK-1: bloqueiam a quinase 1 reguladora de sinal de apoptose que promove morte celular. Selonsertibe mostrou resultados mistos em ensaios de fase 2/3 (programa STELLAR).

Antagonistas de CCR2/5: Cenicriviroque bloqueia receptores que atraem células inflamatórias. Quando combinado com tropifexor, está sendo avaliado na fase 2 (NCT03517540).

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Terapias Alvo Experimentais e em Investigação para o Manejo da Fibrose na EHNA: Uma Atualização
Autores: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publicação: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Nota: Este artigo voltado para pacientes preserva todos os dados da pesquisa original revisada por pares, explicando termos médicos e implicações para os pacientes.