Tratamento Inovador em Duas Etapas para Remoção da Amiloidose

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• Compreensão da Biologia do Amiloide
• Papel da Proteína SAP na Persistência do Amiloide
• Desenvolvimento Inicial do Tratamento
• Resultados do Estudo Clínico e Nova Hipótese
• Terapia Anticorpos Inovadora
• Status Atual de Desenvolvimento
• Transcrição Completa

Compreensão da Biologia do Amiloide para Tratamento

O Dr. Mark Pepys, MD, enfatiza que compreender a patobiologia da doença é fundamental para desenvolver novos tratamentos. No caso da amiloidose, isso significou investigar por que proteínas específicas se dobram incorretamente e formam fibrilas amiloides. O Dr. Anton Titov, MD, destaca a importância de entender como essas fibrilas danificam os tecidos e por que o corpo não consegue eliminá-las. Essa pesquisa básica sobre a anormalidade biológica subjacente foi o primeiro passo crítico, orientando todo o desenvolvimento terapêutico subsequente.

Papel da Proteína SAP na Persistência do Amiloide

Uma descoberta crucial foi a presença constante do componente P do soro amiloide (SAP, do inglês Serum Amyloid P component) em todos os depósitos amiloides. O Dr. Mark Pepys, MD, identificou que o SAP se liga às fibrilas amiloides de maneira dependente de cálcio. Sua pesquisa forneceu evidências convincentes de que essa ligação contribui tanto para a formação quanto para a persistência da amiloidose. O revestimento de SAP camufla efetivamente o amiloide, fazendo com que pareça normal para as células de limpeza do corpo. Isso impede a remoção natural do material prejudicial dos órgãos e tecidos.

Desenvolvimento Inicial do Tratamento e Desafios

Na década de 1980, o Dr. Mark Pepys, MD, concebeu a ideia de separar o SAP dos depósitos amiloides como estratégia terapêutica. Ele identificou uma pequena molécula, posteriormente denominada CPHPC, capaz de promover essa dissociação em laboratório. Inicialmente, as empresas farmacêuticas mostraram pouco interesse, já que a amiloidose era considerada uma doença rara. No entanto, a conexão com a doença de Alzheimer, que envolve amiloide cerebral, posteriormente estimulou o investimento. Uma colaboração com a Roche levou ao desenvolvimento do CPHPC, um medicamento projetado para remover o SAP.

Resultados do Estudo Clínico e uma Nova Hipótese

Os primeiros estudos em humanos com CPHPC envolveram 30 pacientes com amiloidose sistêmica tratados por um a dois anos. O Dr. Mark Pepys, MD, relata que o medicamento foi "extremamente seguro", sem efeitos adversos. Ele removeu virtualmente todo o SAP do sangue em um dia, por meio de um novo mecanismo farmacológico. No entanto, embora tenha eliminado grande parte do SAP dos depósitos amiloides, sempre restou uma quantidade residual, e o amiloide em si não desapareceu. Esse resultado levou o Dr. Pepys a formular uma nova e importante ideia terapêutica.

Terapia Inovadora em Duas Etapas com Anticorpos

A nova hipótese envolveu um tratamento em duas etapas para a amiloidose. Primeiro, o CPHPC esgota o SAP do sangue. Essa etapa crucial permite a segunda fase: administrar um anticorpo especificamente projetado para atingir o SAP residual nos depósitos amiloides. Em modelos de camundongos transgênicos, essa terapia combinada foi 100% reproduzível. Uma única dose do anticorpo desencadeou a remoção completa de todo o amiloide, "como mágica", sem prejudicar os animais. Esse sucesso dramático comprovou o conceito de que o sistema imunológico do corpo pode ser aproveitado para eliminar o amiloide.

Status Atual de Desenvolvimento e Futuros Estudos

A invenção foi licenciada para a GlaxoSmithKline para desenvolvimento comercial. Um estudo de Fase 1, publicado no New England Journal of Medicine em 2015, mostrou resultados extremamente promissores. Em pacientes, o tratamento removeu progressiva e dramaticamente o amiloide do fígado, baço e rins. A terapia tem sido segura e bem tolerada. Os planos agora avançam para um estudo clínico de Fase 2. Este próximo estudo incluirá especificamente pacientes com amiloidose cardíaca, a forma mais grave e desafiadora da doença.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Nos últimos 40 anos, você trilhou um caminho de descobertas para um método específico de tratar a amiloidose. Poderia descrever com mais detalhes seu método de tratamento? Qual foi a descoberta fundamental?

Dr. Mark Pepys, MD: Meu método de tratamento, como qualquer outro, começa com a compreensão da patobiologia da doença, incluindo a amiloidose. É essencial para elaborar novas terapias.

Dr. Anton Titov, MD: Qual é a anormalidade biológica subjacente? Como a amiloidose se manifesta em uma pessoa?

Dr. Mark Pepys, MD: Estudo isso há muitos anos. Quais são os processos envolvidos na formação do amiloide? Por que certas proteínas se comportam de maneira anômala?

Dr. Anton Titov, MD: Quais são as propriedades do amiloide uma vez formado? Como ele danifica os tecidos?

Dr. Mark Pepys, MD: Chegamos a uma conclusão. Possivelmente, uma das razões pelas quais o corpo não remove as fibrilas amiloides é a presença constante de outra proteína associada a elas. Como mencionei, existem cerca de 30 moléculas diferentes—proteínas que podem formar fibrilas amiloides no corpo. Vemos isso em diferentes tipos de amiloidose.

Mas independentemente da proteína que forma as fibrilas, há sempre outra proteína ligada a elas: o componente P do soro amiloide, ou SAP.

Antes de eu começar a trabalhar nessa área, já se sabia que essa proteína estava presente em todos os depósitos amiloides. Sempre esteve lá, mas ninguém sabia por quê.

Dr. Anton Titov, MD: Qual era sua função?

Dr. Mark Pepys, MD: Meu primeiro interesse no amiloide surgiu com a descoberta sobre o SAP. A proteína SAP pode se ligar às fibrilas amiloides de maneira dependente de cálcio.

O cálcio é um mineral essencial presente no sangue e fora das células em quantidades significativas.

Na presença de cálcio, o SAP se liga a todas as fibrilas amiloides, revestindo-as. Isso sempre acontece, onde quer que as fibrilas se formem.

Isso me intrigou desde o início. Todos os depósitos amiloides contêm essa proteína; está sempre presente. Seria apenas um epifenômeno, ou teria um papel na amiloidose?

Persegui essa ideia por anos. Gradualmente, acumulamos evidências convincentes. A ligação do SAP às fibrilas amiloides contribui tanto para a formação quanto para a persistência da amiloidose.

Desenvolvemos muitas dessas evidências, e outros pesquisadores obtiveram dados corroborativos.

Na década de 1980, tive a ideia de tentar separar o SAP dos depósitos amiloides. Descobrimos uma pequena molécula que podia dissociar o SAP dos depósitos amiloides em órgãos de pessoas falecidas, in vitro.

Homogeneizamos esses órgãos com nosso composto e separamos os dois componentes.

Publiquei um artigo científico sugerindo isso como uma possível abordagem terapêutica. Visitei todas as grandes empresas farmacêuticas do mundo e apresentei a ideia.

Dr. Anton Titov, MD: Eles me perguntaram: "O que é amiloidose?"

Dr. Mark Pepys, MD: Era uma doença rara, e ninguém estava muito interessado. Naquela época, as empresas farmacêuticas não investiam em tratamentos para doenças raras, a menos que o mercado fosse de centenas de milhões de libras por ano.

Isso mudou nas décadas seguintes. Nos anos 1990, tínhamos muito mais evidências sobre o SAP como alvo terapêutico.

Desenvolvi uma triagem de alto rendimento para buscar moléculas que pudessem remover o SAP ou impedir sua ligação às fibrilas amiloides.

Convenci a Roche, em Basel, a colaborar. Eles fizeram a triagem e encontramos uma molécula líder como medicamento potencial para amiloidose.

Rapidamente, produzimos um medicamento promissor destinado a remover o SAP dos depósitos amiloides.

Eles apenas nos permitiram iniciar um programa de descoberta de fármacos. Mas o ponto é que, naquela época—10 anos após a sugestão original—as empresas farmacêuticas estavam muito interessadas no amiloide.

Isso porque, entretanto, George Glenner, nos EUA, havia identificado a proteína que forma os depósitos amiloides no cérebro na doença de Alzheimer.

Eu trabalhava com amiloidose sistêmica, que é muito rara.

Dr. Anton Titov, MD: Mas a doença de Alzheimer é uma das principais causas de morte no mundo desenvolvido e a mais custosa para a sociedade e famílias.

Dr. Mark Pepys, MD: Eles estavam muito interessados em um tratamento para Alzheimer. Meu foco na amiloidose era secundário para eles.

Claro, eu também gostaria de curar a doença de Alzheimer. Ficamos felizes em colaborar.

Desenvolvemos uma molécula que parecia um medicamento potencial. Esperávamos que removesse o SAP dos depósitos amiloides no cérebro na doença de Alzheimer, e também na amiloidose sistêmica, embora a Roche não estivesse tão interessada nisso.

Quando estávamos prontos com o fornecimento do medicamento, toda a documentação regulatória estava em ordem. A toxicologia havia sido realizada. O medicamento mostrou-se muito seguro e bem tolerado em animais.

Estávamos prontos para iniciar um estudo clínico. A Roche decidiu não prosseguir por razões comuns em grandes empresas: recursos limitados e custos altos de estudos clínicos.

Consideraram a ideia muito especulativa.

Dr. Anton Titov, MD: Houve várias razões, mas decidiram interromper.

Dr. Mark Pepys, MD: Mas, generosamente, permitiram que continuássemos a estudar o medicamento em amiloidose. Não o estudamos em Alzheimer naquele estágio; focamos apenas na amiloidose.

Neste centro, administramos o medicamento a pessoas com amiloidose sistêmica pela primeira vez. Para nossa surpresa, o SAP desapareceu da circulação sanguínea dos pacientes.

Esse não era o objetivo do tratamento. Queríamos prevenir a ligação do SAP aos depósitos amiloides e remover o SAP já presente neles.

Queríamos removê-lo completamente porque minha hipótese era que o SAP protege o amiloide da degradação. Impede que o amiloide seja eliminado pelas células responsáveis por isso.

Essa ainda é minha hipótese. O corpo deveria remover o amiloide dos depósitos.

Exatamente! As células que realizam a remoção não possuem receptores para o SAP; não há mecanismo de reconhecimento. Então, veem um agregado de amiloide revestido por SAP nos tecidos, que se assemelha ao SAP encontrado no sangue diariamente.

Isso não parece anormal para as células. Minha esperança era—e ainda é—que, ao remover todo o SAP, as células reconheceriam as estruturas anormais das fibrilas amiloides e as eliminariam.

In vitro, as células removem muito bem as fibrilas. Mas não fazem isso no corpo.

Dr. Anton Titov, MD: Então essa era a hipótese.

Dr. Mark Pepys, MD: Administramos o medicamento a pessoas com amiloidose sistêmica. Foram os primeiros a recebê-lo; não houve ensaios com voluntários saudáveis, pois a molécula era segura.

Naquela época, a lei permitia isso. Foi direto para pacientes com amiloidose grave.

Eles toleraram muito bem; é completamente seguro, até onde sabemos. Temos quase 20 anos de experiência; é uma molécula muito segura.

Ela removeu o SAP do sangue. Descobrimos um novo mecanismo farmacológico: o medicamento faz ligações cruzadas entre pares de moléculas de SAP no sangue, formando um complexo anormal.

Isso é reconhecido pelas células do fígado como anormal, e o fígado remove esse complexo.

Assim que se administra o medicamento, a concentração de SAP no sangue cai rapidamente. Em cerca de um dia, o SAP praticamente desaparece—não completamente, porque o corpo continua a produzi-lo, mas quase some.

Foi uma surpresa e uma nova descoberta; permitiu-nos patentear.

Dr. Anton Titov, MD: Este é um primeiro passo essencial para o desenvolvimento comercial de um novo medicamento para curar a amiloidose.

Dr. Mark Pepys, MD: Esperávamos que isso removesse o SAP do amiloide. Acontece que o medicamento não é forte o suficiente; não se liga ao SAP com afinidade suficiente para competir com a ligação do SAP ao amiloide.

Nosso medicamento remove o SAP do sangue e muito do SAP do amiloide, pois a interação é reversível. Mas sempre resta um pouco.

Descobrimos isso em nosso ensaio clínico com 30 pacientes tratados por um a dois anos.

O medicamento é extremamente seguro. Não houve efeitos adversos. Mas os depósitos de amiloide não desapareceram; era isso que queríamos. A amiloidose não regrediu.

Ficamos estagnados.

Dr. Anton Titov, MD: O que fazer a seguir?

Dr. Mark Pepys, MD: Pensei sobre isso e tive uma ideia nova e diferente—um método principal de terapia.

O corpo remove detritos e substâncias anormais usando anticorpos. Quando bactérias ou vírus entram no corpo, ele produz anticorpos.

Essas são proteínas específicas que reconhecem o objeto anormal. Há mecanismos complexos envolvendo outras proteínas e células.

Anticorpos podem desencadear a remoção de alvos; ligam-se a coisas que precisam ser eliminadas.

Tínhamos um anticorpo contra o SAP que miraria os depósitos de amiloide, mas não podia ser administrado em pessoas com SAP na circulação.

Nosso medicamento de pequena molécula removeu efetivamente todo o SAP do sangue, mas não todo o SAP do amiloide. Isso permitiu, pela primeira vez, administrar anticorpos contra o SAP para mirar o residual nos depósitos.

Poderíamos desencadear processos fisiológicos de remoção. Era um conceito muito novo.

Primeiro, planejamos o experimento em camundongos. Podemos induzir depósitos de amiloide em camundongos experimentalmente; são o único modelo tratável para estudar amiloidose.

Prosseguimos com isso. Tínhamos camundongos transgênicos para SAP humana; são como humanos em termos de SAP. Têm amiloide de camundongo com SAP humana.

Administramos nossa pequena molécula, depois uma injeção de anticorpo, e observamos.

Discutimos no laboratório. Eu disse aos meus colegas: "Duas coisas podem acontecer. Os camundongos podem ter reações terríveis devido à reação em órgãos cheios de amiloide. Ou o sistema fará o que é suposto fazer."

Dr. Anton Titov, MD: Remover os detritos da amiloidose.

Dr. Mark Pepys, MD: Projetei o anticorpo especificamente para ativar a via de remoção de detritos. Foi o que aconteceu.

Fizemos o tratamento; demos uma injeção de anticorpo. Nenhum camundongo morreu ou adoeceu. Um mês depois, todo o amiloide havia desaparecido, como mágica!

Foi um avanço dramático; isso foi em 2005. Depois, exploramos mais e mostramos que era reproduzível. É 100% reproduzível; sempre funcionou.

Então, registramos patentes sobre o anticorpo; poderia ser comercializado.

Finalmente, em 2009, a invenção foi licenciada para a GlaxoSmithKline.

Por volta de 2000, estávamos administrando o CPHPC—nome da nossa pequena molécula—a pacientes pela primeira vez.

Entre então e depois, a Roche transferiu completamente a pequena molécula para nós. Formamos uma empresa spin-off da University College London; nós a possuíamos.

Conseguimos licenciá-la junto com as novas patentes.

Dr. Anton Titov, MD: Para a GlaxoSmithKline.

Dr. Mark Pepys, MD: Eles estão desenvolvendo o tratamento para pacientes. Até agora, parece extremamente promissor.

O estudo de Fase 1 foi publicado no New England Journal of Medicine em julho de 2015. Mostrou que pacientes com amiloidose sistêmica receberam o tratamento.

A pequena molécula CPHPC removeu o SAP do sangue; algum SAP foi deixado no amiloide. Uma dose única, e agora várias doses foram testadas.

Administramos até três doses a alguns pacientes. O tratamento remove progressivamente o amiloide; removeu dramaticamente amiloide do fígado, baço e rins.

Naquele primeiro estudo, não incluímos pacientes com envolvimento cardíaco significativo por razões de segurança, pois é um tratamento muito inovador.

Nunca havia sido administrado antes, então fomos cautelosos. Até agora, o medicamento parece bem tolerado; seguro e eficaz.

Os planos avançam para um ensaio clínico de Fase 2. Ele avaliará a amiloidose cardíaca.

Dr. Anton Titov, MD: Isso é crucial. Tornar-se-á um medicamento eficaz para curar a amiloidose.