Decifrando a Sequência de Tratamento no Câncer de Mama Metastático: Um Guia para Pacientes

Sumário

• Introdução: O Desafio da Sequência de Tratamentos
• Momento dos Inibidores de CDK4/6: Estratégias de Primeira Linha versus Segunda Linha
• O Estudo SONIA: Uma Análise Detalhada da Sequência de Inibidores de CDK4/6
• Sequência Terapêutica Após Inibição de CDK4/6
• SERDs Orais e Novas Opções Endócrinas
• Otimizando a Sequência de Conjugados Anticorpo-Medicamento (ADC)
• O Que Isso Significa para os Pacientes: Implicações Clínicas
• Compreendendo as Limitações da Pesquisa Atual
• Recomendações Práticas para Pacientes
• Informações da Fonte

Introdução: O Desafio da Sequência de Tratamentos

Definir a melhor ordem de tratamentos para o câncer de mama metastático (CMM) é um dos desafios mais complexos da oncologia atual. Esse processo exige combinar, com cuidado, evidências de ensaios clínicos, experiências reais de pacientes e fatores individuais para criar planos de tratamento personalizados.

Com o rápido surgimento de novos medicamentos e combinações terapêuticas, os médicos enfrentam decisões cruciais sobre como sequenciar as terapias para maximizar benefícios, minimizar efeitos colaterais e preservar opções futuras. Esta revisão abrangente traduz descobertas recentes da pesquisa em insights práticos que podem ajudar os pacientes a entender suas alternativas de tratamento.

O artigo concentra-se em três áreas principais: os desafios de sequenciamento após o uso de inibidores de quinase 4 e 6 dependentes de ciclina (CDK4/6i), comumente usados para a doença com receptor de estrogênio positivo (RE+); o posicionamento estratégico de medicamentos potentes chamados conjugados anticorpo-medicamento (ADC) em todos os subtipos de câncer de mama; e as abordagens terapêuticas em evolução para a doença HER2-positiva.

Momento dos Inibidores de CDK4/6: Estratégias de Primeira Linha versus Segunda Linha

Para pacientes com câncer de mama metastático receptor de estrogênio positivo e HER2-negativo (RE+ HER2-), uma questão importante é quando iniciar os inibidores de CDK4/6 em combinação com terapia endócrina. Três inibidores de CDK4/6 estão disponíveis: palbociclib, ribociclib e abemaciclib.

Grandes ensaios clínicos de fase III demonstraram que esses medicamentos melhoram a sobrevida livre de progressão (SLP — tempo até o câncer piorar) tanto em primeira quanto em segunda linha. No entanto, os benefícios na sobrevida global (SG) variaram entre eles:

• Ribociclib mostrou melhora significativa na sobrevida global quando combinado com inibidor de aromatase (IA) ou moduladores seletivos do receptor de estrogênio (estudos MONALEESA-2, MONALEESA-7) e com fulvestranto (estudo MONALEESA-3)
• Abemaciclib demonstrou benefício na sobrevida global quando combinado com fulvestranto (estudo MONARCH-2)
• Nenhum benefício na sobrevida global foi observado com abemaciclib mais IA (estudo MONARCH-3) ou com palbociclib combinado com letrozol (estudo PALOMA-2) ou fulvestranto (estudo PALOMA-3)

Esses diferentes desfechos de sobrevida levantam dúvidas sobre se os três inibidores de CDK4/6 são igualmente eficazes. Um amplo estudo de mundo real realizado nos EUA, com 9.146 pacientes com CMM RE+ HER2- em tratamento com IA de primeira linha mais inibidor de CDK4/6, não encontrou diferenças significativas na sobrevida global entre os três medicamentos.

Embora a maioria das diretrizes de tratamento recomende o uso de primeira linha de inibidores de CDK4/6 combinados com terapia endócrina, alguns pacientes podem ter controle duradouro da doença apenas com terapia endócrina inicialmente. Isso levanta a questão de saber se reservar os inibidores de CDK4/6 para uso posterior pode ser uma estratégia razoável para alguns pacientes.

O Estudo SONIA: Uma Análise Detalhada da Sequência de Inibidores de CDK4/6

O estudo SONIA (fase III, 1.050 pacientes) abordou diretamente se a iniciação imediata do inibidor de CDK4/6 é necessária para todos os pacientes. Este estudo incluiu mulheres pré e pós-menopausadas com câncer de mama metastático RE+ HER2- que não haviam recebido terapia sistêmica prévia para CMM e não apresentavam crise visceral.

Os pacientes foram randomizados para uma de duas estratégias:

1. Inibidor de CDK4/6 mais inibidor de aromatase na primeira linha, seguido por fulvestranto na progressão
2. Inibidor de aromatase isolado primeiro, seguido por inibidor de CDK4/6 mais fulvestranto na segunda linha

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão 2 (SLP2), que mede o tempo desde o início da terapia de primeira linha até a progressão no tratamento de segunda linha.

Após seguimento mediano de 37,3 meses, os resultados mostraram:

• SLP2 mediana de 31,0 meses no grupo CDK4/6i primeiro
• SLP2 mediana de 26,8 meses no grupo de segunda linha
• Razão de risco de 0,87 (IC 95%, 0,74 a 1,03) com valor p de 0,10

O estudo não comprovou que iniciar com o inibidor de CDK4/6 primeiro era superior. No entanto, a estratégia de segunda linha foi considerada não inferior (não pior), com o limite superior do intervalo de confiança de 95% (1,35) dentro da margem de não inferioridade (1,54).

Outras descobertas importantes do SONIA:

• A qualidade de vida foi comparável entre os dois grupos
• Menos eventos adversos ocorreram com a estratégia CDK4/6i segundo
• Menores custos de tratamento foram associados à abordagem de segunda linha

Embora o palbociclib tenha sido o inibidor de CDK4/6 predominante (91% em ambas as estratégias), a SLP similar entre inibidores de CDK4/6 em ensaios marcantes de primeira e segunda linha sugere que uma distribuição diferente de medicamentos provavelmente não alteraria as taxas de progressão.

O estudo SONIA não alterou significativamente a prática padrão global, especialmente em sistemas baseados em pagadores privados como os Estados Unidos, pois não apoia a monoterapia endócrina inicial para todos os pacientes enquanto reserva inibidores de CDK4/6 para tratamento de segunda linha. No entanto, esses resultados podem ajudar a priorizar e alocar tratamentos caros em sistemas nacionais de saúde e podem justificar o uso de terapia endócrina isolada em pacientes frágeis selecionados nos quais os inibidores de CDK4/6 poderiam representar uma preocupação.

Sequência Terapêutica Após Inibição de CDK4/6

Para pacientes cujo câncer progride após terapia endócrina de primeira linha com um inibidor de CDK4/6, a sequência ideal de tratamento permanece incerta. Vários ensaios investigaram se continuar a inibição de CDK4/6 além da progressão é benéfico:

Estudo MAINTAIN (fase II, 120 pacientes): Pacientes que progrediram em CDK4/6i prévio e terapia endócrina foram randomizados para ribociclib ou placebo, com troca de terapia endócrina. O grupo ribociclib mostrou melhora significativa na sobrevida livre de progressão mediana (5,29 vs. 2,76 meses, HR 0,57, IC 95% 0,39 a 0,95, p=0,006). Aos 12 meses, a taxa de SLP foi de 24,6% com ribociclib comparado a 7,4% com placebo.

Estudo PACE (fase II, 220 pacientes): Este estudo não encontrou benefício em continuar palbociclib após progressão em um inibidor de CDK4/6. A SLP mediana foi de 4,6 meses no braço experimental comparado a 4,8 meses no braço controle (HR 1,11, IC 95% 0,79 a 1,55, p=0,62).

Estudo PALMIRA (fase II, 198 pacientes): Continuar palbociclib com uma terapia endócrina diferente após progressão em palbociclib de primeira linha mais terapia endócrina não melhorou a SLP comparado com terapia endócrina isolada.

Estudo postMONARCH (fase III, 368 pacientes): Pacientes receberam fulvestranto mais abemaciclib ou placebo após progressão em inibidor de CDK4/6 mais IA para CMM ou recorrência durante/após CDK4/6i adjuvante mais terapia endócrina. A SLP avaliada pelo investigador aos 6 meses foi de 50% versus 37%, e a SLP mediana foi de 6,0 meses no braço experimental versus 5,3 no braço controle (HR 0,73, IC 95% 0,57 a 0,95, p=0,02).

Análises exploratórias de biomarcadores mostraram que mutações ESR1 e PIK3CA foram associadas a benefício reduzido de combinações com inibidores de CDK4/6 em alguns ensaios, mas a desfechos melhorados em outros, destacando a complexidade das decisões de tratamento após progressão.

SERDs Orais e Novas Opções Endócrinas

Para pacientes que progridem após tratamento com inibidor de CDK4/6, a terapia é amplamente guiada por testes genômicos. O degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD) elacestrant é aprovado para câncer de mama metastático RE+ HER2- com mutação ESR1 após pelo menos uma terapia endócrina prévia, com base no estudo EMERALD (fase III, 477 pacientes).

Descobertas-chave do EMERALD:

• SLP de 6 meses melhorada: 41% vs. 19% comparado com escolha de terapia endócrina do investigador
• SLP de 12 meses melhorada: 26,8% vs. 8,2%
• SLP mediana: 3,8 vs. 1,9 meses (HR 0,55, IC 95% 0,39 a 0,77, p=0,0005)
• Nenhum benefício superior de SLP em pacientes sem mutações ESR1 detectáveis no DNA tumoral circulante

No entanto, a modesta melhora na SLP mediana (menos de 2 meses), a falta de benefício na sobrevida global na análise final e as escolhas subótimas do braço controle levantaram algumas questões sobre a magnitude do benefício.

Vários outros SERDs orais estão sendo investigados em ensaios clínicos:

• Estudo EMBER-3 (fase III, 874 pacientes): Avaliando imlunestrant, terapia endócrina padrão, ou imlunestrant mais abemaciclib
• Estudo SERENA-2 (fase II, 240 pacientes): Testando camizestrant versus fulvestranto
• Estudo AMEERA-3 (fase II, 290 pacientes): Estudando amcenestrant comparado com fulvestranto ou IA
• Estudo acelERA (fase II, 303 pacientes): Investigando giredestrant versus fulvestranto ou IA

Esses desenvolvimentos podem marcar uma futura mudança de combinar inibidores de CDK4/6 com terapia endócrina tradicional para combiná-los com SERDs orais na terapia de primeira linha ou após progressão em inibidores de CDK4/6 prévios.

Otimizando a Sequência de Conjugados Anticorpo-Medicamento (ADC)

Conjugados anticorpo-medicamento (ADC) revolucionaram o tratamento para câncer de mama metastático em todos os subtipos. Esses medicamentos potentes combinam anticorpos direcionados com cargas quimioterápicas potentes, permitindo a entrega precisa de agentes anticancerígenos às células tumorais enquanto poupam tecidos saudáveis.

Opções atuais de ADC incluem:

• Para câncer de mama triplo negativo metastático (CMM TN): Sacituzumabe govitecano (SG) e trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) para doença HER2-baixo
• Para CMM RE+ com HER2 não superexpresso: Datopotamabe deruxtecano (Dato-DXd) além das opções acima

Em pacientes com CMM TN pré-tratado (HER2-0 ou HER2-baixo), o ADC direcionado a TROP2 sacituzumabe govitecano mostrou melhora significativa tanto na sobrevida livre de progressão quanto na sobrevida global comparado com tratamento de escolha do médico (HR 0,41 e 0,51, respectivamente, na análise final).

Uma análise exploratória de 58 pacientes com CMM RE- HER2-baixo incluídos no estudo DESTINY-Breast04 mostrou uma melhora numérica tanto na SLP quanto na SG com o ADC direcionado a HER2 trastuzumabe deruxtecano comparado com tratamento de escolha do médico.

O número crescente de opções de ADC cria tanto oportunidades quanto desafios para o sequenciamento ideal. Entender qual ADC usar quando, e em que ordem, requer consideração cuidadosa das características tumorais, tratamentos prévios e fatores individuais do paciente.

O Que Isso Significa para os Pacientes: Implicações Clínicas

A pesquisa revisada tem várias implicações importantes para pacientes que vivem com câncer de mama metastático:

A sequência de tratamento é altamente personalizada: Não existe uma abordagem única para o tratamento do câncer de mama metastático. As decisões devem integrar dados de ensaios clínicos, evidências do mundo real e fatores individuais do paciente, incluindo idade, saúde geral, características específicas do tumor e preferências pessoais.

O momento de uso dos inibidores de CDK4/6 pode ser flexível: O ensaio SONIA sugere que, para alguns pacientes, iniciar apenas com terapia endócrina e reservar os inibidores de CDK4/6 para mais tarde pode ser uma estratégia razoável que oferece controle da doença a longo prazo semelhante, com menos efeitos colaterais e custos mais baixos.

O teste de biomarcadores é crucial: Testes genômicos, particularmente para mutações ESR1, podem orientar a seleção do tratamento após progressão com inibidores de CDK4/6. Pacientes com mutações ESR1 podem se beneficiar de terapias-alvo específicas, como elacestrant.

Existem múltiplas opções após progressão: A pesquisa continua a expandir o cenário de tratamento após progressão com inibidores de CDK4/6, com várias novas medicações e combinações mostrando promessa em ensaios clínicos.

Os ADCs transformaram o tratamento: Esses medicamentos potentes melhoraram os desfechos em todos os subtipos de câncer de mama, mas sua sequência ideal requer consideração cuidadosa por equipes multidisciplinares.

Compreendendo as Limitações da Pesquisa Atual

Embora os estudos revisados forneçam insights valiosos, várias limitações devem ser consideradas:

Desafios no desenho dos ensaios: Muitos estudos enfrentam vieses da seleção do braço de controle, desenho de crossover e tratamentos pós-progressão heterogêneos, todos os quais podem complicar a interpretação de desfechos como sobrevida global e sobrevida livre de progressão 2.

Cenário de tratamento em mudança: Desde o início de ensaios como o SONIA, novas terapias-alvo, incluindo capivasertib, alpelisib e mais recentemente inavolisib, entraram na prática clínica, potencialmente alterando as estratégias de sequenciamento ideais.

Limitações dos biomarcadores: A falta de biomarcadores robustos para identificar quais pacientes poderiam se beneficiar igualmente bem da monoterapia com terapia endócrina versus terapia combinada permanece um desafio significativo.

Preocupações com generalização: A interpretação dos desfechos pode ser complicada por diferenças no acesso a tratamentos pré e pós-terapia entre locais de estudo internacionais e sistemas de saúde.

Dados de longo prazo necessários: Para muitas abordagens mais recentes, é necessário um acompanhamento mais longo para entender completamente os benefícios de sobrevida global e os efeitos colaterais a longo prazo.

Recomendações Práticas para Pacientes

Com base nas evidências atuais, pacientes com câncer de mama metastático e suas equipes de saúde devem considerar o seguinte:

1. Discutir todas as opções de sequenciamento: Tenha conversas detalhadas com sua equipe de oncologia sobre os prós e contras de diferentes sequências de tratamento, incluindo a possibilidade de iniciar apenas com terapia endócrina para pacientes selecionados.
2. Solicitar teste abrangente de biomarcadores: Certifique-se de que seu tumor seja submetido a testes genômicos apropriados, incluindo status de mutação ESR1, para orientar as decisões de tratamento após progressão com inibidores de CDK4/6.
3. Considerar ensaios clínicos: Explore a participação em ensaios específicos de sequenciamento que podem oferecer acesso a abordagens de tratamento inovadoras e contribuir para o avanço do conhecimento.
4. Equilibrar eficácia e qualidade de vida: Discuta não apenas a eficácia do tratamento, mas também os perfis de efeitos colaterais e os impactos na vida diária ao tomar decisões de sequenciamento.
5. Buscar segundas opiniões: Considere consultar centros especializados que tenham ampla experiência com decisões complexas de sequenciamento e acesso às mais recentes opções de tratamento.
6. Mantenha-se informado sobre novos desenvolvimentos: O cenário de tratamento do câncer de mama metastático evolui rapidamente, portanto, mantenha comunicação aberta com sua equipe de saúde sobre opções emergentes.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Decodificando Ensaios Clínicos em Câncer de Mama Metastático: Insights Práticos para o Sequenciamento Ideal da Terapia

Autores: Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO

Publicação: American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volume 45, Edição 3

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053

Publicado: 14 de maio de 2025

Este artigo amigável ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares e visa traduzir informações científicas complexas em conteúdo acessível para pacientes e cuidadores instruídos. Consulte sempre sua equipe de saúde para aconselhamento médico personalizado.