Síndrome da Tempestade de Citocinas: Causas, Diagnóstico e Avanços no Tratamento

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• Tempestade de Citocinas na COVID-19
• Marcadores Inflamatórios e Diagnóstico
• Relação com a Terapia com Células CAR T
• Tratamento Direcionado à Interleucina-6
• Outros Alvos de Citocinas
• Avanços na Pesquisa durante a Pandemia
• Transcrição Completa

Tempestade de Citocinas na COVID-19

O Dr. Randy Cron, MD, destaca que a pandemia de COVID-19 foi crucial para ampliar a conscientização sobre a síndrome da tempestade de citocinas. Ele ressalta que esse maior reconhecimento é fundamental para o diagnóstico e tratamento adequados, já que a condição frequentemente leva a desfechos desfavoráveis quando não identificada.

A tempestade de citocinas na COVID-19 apresenta características distintas em comparação com outras infecções respiratórias. Embora cepas graves de influenza, como a H1N1 (gripe suína), também possam desencadear o fenômeno, o Dr. Cron descreve a versão associada à COVID-19 como "relativamente única" em sua apresentação clínica e achados laboratoriais.

Marcadores Inflamatórios e Diagnóstico

A ferritina é um marcador sensível e abrangente para a síndrome da tempestade de citocinas. Segundo o Dr. Cron, níveis elevados desse marcador estão presentes em quase todos os casos. Em tempestades de citocinas típicas, os valores costumam variar de milhares a centenas de milhares.

Pacientes com COVID-19 que apresentam características da síndrome geralmente têm níveis de ferritina entre 1.000 e 3.000. Outros marcadores inflamatórios relevantes incluem a proteína C reativa (PCR) e a interleucina-6. Esses parâmetros auxiliam os médicos no diagnóstico e no monitoramento da gravidade da condição.

Relação com a Terapia com Células CAR T

O Dr. Cron descreve a síndrome da liberação de citocinas como um efeito iatrogênico decorrente de tratamentos oncológicos. Ela ocorre em pacientes com leucemias e linfomas refratários que não responderam a múltiplos protocolos de quimioterapia. A terapia com células CAR T, embora inovadora e salvadora, carrega esse risco significativo.

Cerca de 20% a 30% dos pacientes submetidos à terapia com células CAR T desenvolvem a síndrome. Essa associação forneceu insights iniciais valiosos sobre os mecanismos da tempestade de citocinas, e pesquisas na área oncológica influenciaram as primeiras abordagens de tratamento na COVID-19.

Tratamento Direcionado à Interleucina-6

A interleucina-6 ganhou destaque no início da pandemia por várias razões. Pesquisadores chineses conseguiam dosá-la com mais facilidade do que outras citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-1. Além disso, a China dispunha de reagentes para bloquear sua sinalização por meio de anticorpos monoclonais.

Esses medicamentos atuam no receptor da interleucina-6, interrompendo a sinalização imunológica. A abordagem já havia sido aprovada pelo FDA para a síndrome da liberação de citocinas em pacientes submetidos à terapia com células CAR T. Os primeiros estudos sobre COVID-19 consistiram em séries de casos, com resultados variáveis.

Meta-análises de múltiplos estudos sugerem que o bloqueio da interleucina-6 provavelmente melhorou a sobrevida, embora o benefício pareça menos expressivo do que em outras síndromes de tempestade de citocinas. A singularidade da tempestade de citocinas na COVID-19 provavelmente contribuiu para essa variabilidade.

Outros Alvos de Citocinas

Além da interleucina-6, pesquisadores investigaram outros alvos de citocinas durante a pandemia. A interleucina-1 foi estudada, embora em menor escala, com resultados conflitantes sobre sua eficácia na COVID-19.

Outra citocina analisada foi o GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos), também com desfechos variáveis. Diversas outras citocinas foram exploradas como potenciais alvos terapêuticos.

Avanços na Pesquisa durante a Pandemia

A escala global da pandemia permitiu uma pesquisa sem precedentes sobre tempestades de citocinas. O Dr. Cron enfatiza que estudos realizados worldwide proporcionaram oportunidades massivas de coleta de dados, com numerosos ensaios investigando diversas abordagens terapêuticas.

Esse esforço ampliou significativamente a compreensão das síndromes de tempestade de citocinas. A pandemia viabilizou a realização de grandes ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, que geraram dados mais robustos do que os relatos observacionais anteriores.

O Dr. Anton Titov, MD, conduz a discussão ao perguntar sobre as mudanças no conhecimento da tempestade de citocinas desde o início da pandemia. O diálogo com o Dr. Cron destaca como a COVID-19 acelerou a pesquisa e o reconhecimento clínico da condição.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: A COVID-19 trouxe a síndrome da tempestade de citocinas para o conhecimento geral. O que sabemos hoje sobre a síndrome que não sabíamos antes da pandemia?

Dr. Randy Cron, MD: Acho que conversamos brevemente sobre isso há alguns anos. Um aspecto positivo desta pandemia, para mim, foi popularizar o conceito de tempestade de citocinas. Se não há conscientização, não há diagnóstico. Sem diagnóstico e tratamento, os resultados costumam ser ruins.

Como havia características semelhantes entre a COVID-19 e outras tempestades de citocinas, o termo passou a incluir os casos graves da COVID—pacientes hospitalizados, muitas vezes em UTI.

Mas a tempestade de citocinas na COVID-19 é bastante singular, mesmo em comparação com outras infecções respiratórias. Por exemplo, cepas graves de influenza, como a H1N1, podem ser letais e desencadear tempestades de citocinas. No entanto, a versão da COVID-19 é relativamente única.

Marcadores inflamatórios em pacientes graves—como a ferritina—são muito sensíveis e abrangentes. Quase todas as tempestades de citocinas apresentam níveis elevados.

Em tempestades típicas, os valores ficam na casa dos milhares, dezenas de milhares ou até centenas de milhares. Na COVID-19 grave com características da síndrome, os níveis geralmente variam de mil a dois ou três mil, o que já é curioso.

Outros marcadores também se elevam, como a proteína C reativa e a interleucina-6—uma proteína inflamatória que sinaliza entre células do sistema imunológico.

A interleucina-6 recebeu atenção precoce porque, na China, era relativamente fácil de medir compared to outras, como a interleucina-1. Por alguma razão, lá havia reagentes para bloqueá-la, mas não tantos para outras citocinas pró-inflamatórias.

Conhecíamos outro tipo de tempestade de citocinas, a síndrome da liberação de citocinas, um problema iatrogênico. Ocorre em pacientes com leucemias e linfomas refratários—cânceres hematológicos que não respondem a múltiplas quimioterapias.

Há terapias novas fantásticas, como a terapia com células CAR T, que salvam vidas. No entanto, cerca de 20% a 30% dos pacientes desenvolvem a síndrome da liberação de citocinas, com interleucina-6 muito elevada.

Eles a trataram com anticorpos monoclonais que bloqueiam o receptor da interleucina-6, interrompendo a sinalização—abordagem aprovada pelo FDA para esses casos.

No início da pandemia, como esses medicamentos estavam disponíveis e a interleucina-6 era mensurável, tentou-se usá-los. Os primeiros estudos foram séries de casos, não ensaios controlados e randomizados.

Inicialmente, não houve tempo para isso. Infelizmente, o vírus e sua tempestade de citocinas são relativamente únicos, então os dados foram muito variados.

Terapias para bloquear a interleucina-6—seja a citocina ou seu receptor—beneficiaram alguns pacientes graves com COVID-19, mas não todos.

Meta-análises de ensaios randomizados e controlados sugerem que essas terapias provavelmente melhoraram um pouco a sobrevida, mas não no mesmo grau observado em outras síndromes.

Esta pandemia afetou tantas pessoas globalmente que inúmeros estudos exploraram possíveis tratamentos.

A interleucina-1 foi estudada menos que a interleucina-6, com resultados mistos. Outras citocinas, como o GM-CSF, também foram investigadas, com benefícios inconsistentes. Diversas citocinas interessantes foram exploradas como alvos.