Fatores Genéticos na Suscetibilidade e Fisiopatologia da Síndrome da Tempestade de Citocinas

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• Modelo de Limiar de Suscetibilidade Genética
• Disfunção Citotóxica da Via da Perforina
• Engajamento Imunológico Prolongado e Produção de Citocinas
• Formas Secundárias da Tempestade de Citocinas
• Múltiplas Vias e Sobreposição com Imunodeficiência
• Gatilhos Clínicos e Ultrapassagem do Limiar
• Transcrição Completa

Modelo de Limiar de Suscetibilidade Genética

O Dr. Randy Cron, MD, explica a genética complexa da síndrome da tempestade de citocinas por meio de um modelo de limiar. Esse modelo ajuda a entender por que formas secundárias da tempestade de citocinas surgem tardiamente na infância ou na vida adulta. Segundo o Dr. Cron, os indivíduos carregam defeitos genéticos parciais desde o nascimento, mas eles não são suficientemente graves para desencadear a doença por si só. A combinação desses fatores genéticos com um gatilho inflamatório significativo pode levar o sistema imunológico a ultrapassar um limiar crítico de tolerância.

Disfunção Citotóxica da Via da Perforina

Os genes mais estudados associados à suscetibilidade à tempestade de citocinas estão envolvidos na via da perforina. O Dr. Randy Cron descreve essa via como essencial para que as células natural killer (NK) e os linfócitos T citotóxicos CD8+ eliminem células-alvo infectadas. Genes-chave nesse processo incluem a própria perforina, que perfura a membrana da célula-alvo, e outros como Rab27a, Munc13-4 e STX11, envolvidos no tráfego e ancoragem da maquinaria de morte celular. Mutações homozigóticas nesses genes causam uma condição rara e grave conhecida como linfohistiocitose hemofagocítica familiar (LHHF), com incidência de aproximadamente 1 em 50.000 nascidos vivos.

Engajamento Imunológico Prolongado e Produção de Citocinas

A pesquisa do Dr. Cron concentra-se em como mutações heterozigóticas podem prejudicar parcialmente a função das células imunológicas. Estudos laboratoriais demonstram que células com essas mutações não conseguem eliminar células-alvo infectadas com a mesma rapidez ou eficiência. O Dr. Randy Cron explica que isso resulta em uma interação prolongada entre a célula assassina e seu alvo. Em vez de uma morte rápida e desengajamento, as células permanecem conectadas por até cinco vezes mais tempo que o normal. Esse contato prolongado leva à ativação excessiva e à superprodução de citocinas pró-inflamatórias, especialmente o interferon-gama.

Formas Secundárias da Tempestade de Citocinas

Esses defeitos genéticos parciais contribuem significativamente para as formas secundárias da síndrome da tempestade de citocinas. O Dr. Randy Cron enfatiza que os altos níveis de citocinas pró-inflamatórias, embora necessários para combater infecções, tornam-se patológicos quando excedem um determinado limiar. Esse excesso de citocinas é um motor direto da falência de múltiplos órgãos característica de uma tempestade de citocinas em estágio avançado. A entrevista com o Dr. Anton Titov destaca como esse mecanismo se estende além de síndromes genéticas raras para condições adquiridas mais comuns.

Múltiplas Vias e Sobreposição com Imunodeficiência

A suscetibilidade genética à tempestade de citocinas não se limita à via da perforina. O Dr. Randy Cron observa que existem centenas de distúrbios de imunodeficiência primária que podem prejudicar a eliminação viral por outros mecanismos. Distúrbios metabólicos também podem afetar a função do sistema imunológico e contribuir para um estado hiperinflamatório. O Dr. Cron cita a descrição do colega Dr. Scott Canna dessas diversas rotas como "estradas para o inferno", ressaltando o desfecho frequentemente fatal da síndrome e as múltiplas vias genéticas que podem conduzir a ela.

Gatilhos Clínicos e Ultrapassagem do Limiar

O passo final para a tempestade de citocinas geralmente requer um gatilho clínico em um indivíduo geneticamente suscetível. O Dr. Randy Cron explica que a maioria das pessoas tolera uma única cópia de um gene mutado ao longo da vida. No entanto, um insulto significativo, como SARS-CoV-2, uma cepa virulenta de influenza ou dengue, pode fornecer o estímulo necessário. Esse risco é agravado se o indivíduo também tiver um estado inflamatório subjacente devido a condições como lúpus eritematoso sistêmico, doença de Still ou leucemia ativa. A combinação de predisposição genética, inflamação crônica e um gatilho agudo pode sobrecarregar a capacidade regulatória do sistema imunológico.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: O senhor também publicou alguns trabalhos sobre a genética da síndrome de ativação macrofágica e da síndrome da tempestade de citocinas. Por exemplo, alguns genes envolvidos no controle viral prejudicado, atividade desregulada do inflamassoma e outros defeitos imunológicos. O senhor poderia comentar sobre a genética da suscetibilidade à síndrome de citocinas? O senhor já mencionou alguns aspectos no contexto de perguntas anteriores.

É fascinante para mim, e ainda é controverso. Há algumas pessoas que acreditam—eu e outros que defendemos esse conceito—outros não tanto. E é porque não é necessariamente o fruto mais fácil de colher ter dois genes mutados que dão a você qualquer doença. Pode ser que exija que ambos os genes estejam mutados.

Não era fruto fácil antes de serem identificados. Mas uma vez que você identifica essas doenças e encontra essas mutações, é bastante direto. Esses são muito mais complicados.

Dr. Randy Cron, MD: Como humanos, não somos perfeitos; ninguém tem o genoma perfeito. E então usamos algo chamado modelo de limiar para explicar algumas dessas formas secundárias de tempestades de citocinas que aparecem após a infância, por exemplo, ou mais tarde na infância ou na idade adulta.

Claramente, se essas mutações estão contribuindo, você as teve desde sempre. É apenas que elas não são graves como uma única mutação. Mas se houver um limiar além do qual seu sistema imunológico não consegue mais tolerar o grau de inflamação criado por qualquer gatilho que seja—seja um vírus, ou apenas uma crise do seu lúpus, ou doença de Still, por exemplo, ou sua leucemia está ativa—a combinação disso e ter um defeito parcial na sua resposta imunológica, e então talvez um gatilho adicional além disso, ou talvez não, mas talvez um vírus ajude a colocá-lo além do limiar a ponto de seu sistema imunológico não conseguir mais tolerar a quantidade de inflamação que está lá, e a tempestade de citocinas se torna muito mais aparente.

E então os genes que melhor conhecemos para procurar, que foram mais estudados, e sobre os quais conhecemos mais a fisiopatologia, são novamente aqueles que levam a essa rara LHHF familiar ou linfohistiocitose hemofagocítica familiar. E aí, há uma série de genes porque é uma via.

Então, dentro de dois dos seus tipos de glóbulos brancos—um chamado células natural killer e outro chamado seus linfócitos T citotóxicos, ou assassinos CD8+ (esse é um marcador nesses linfócitos T)—esses dois tipos de células compartilham essa via comum pela qual reconhecem, por exemplo, uma célula infectada. Chamamos de célula apresentadora de antígeno porque essa célula infectada pega um pedaço do vírus que ela corta e coloca na superfície da célula para que possa ser reconhecida pelos linfócitos T citotóxicos CD8+, por exemplo.

E então essas células os matam, ou lisam, através dessa via periférica. E então a perforina é um dos genes nessa via. Ela realmente perfura um buraco na célula-alvo para que possa entregar uma mensagem de morte através dessas proteínas chamadas granzimas.

Dr. Randy Cron, MD: Mas há um monte de outras proteínas que são importantes para fazer a perforina fazer o que faz, para fazer com que ela realmente trafegue de dentro da célula para fora da célula. E elas vêm nessas vesículas, e o tráfego dessas vesículas e a fusão delas com a membrana, e a ancoragem delas na membrana—todos esses vários processos são feitos por outras proteínas, e todas têm esses nomes engraçados: Rab27a, Munc13-4, STX11, por exemplo.

E se você for homozigoto-deficiente em qualquer um desses genes, você terá essa rara LHHF familiar, um em 50.000 nascidos vivos. Mas meu laboratório e outros laboratórios postulam que mesmo tendo uma mutação ruim, se, por exemplo, ela mudar um aminoácido em uma dessas proteínas, pode perturbar parcialmente essa via.

De modo que as células, seja a célula natural killer ou os linfócitos T CD8+, não matam tão bem. E você pode estudar isso no laboratório. Você pode estudá-las diretamente no paciente, ou pode realmente estudar—no meu laboratório sozinho, o que fazemos muito é pegar essas mutações e introduzi-las em uma célula natural killer que cultivamos no laboratório. E então podemos dizer: ter essa mutação faz a célula assassina não funcionar tão bem?

E o que acontece? Isso foi demonstrado agora por cerca de três grupos que eu conheço.

Dr. Anton Titov, MD: Quando você não mata tão bem, então esse glóbulo branco que está tentando matar essa célula apresentadora de antígeno infectada, por exemplo, em vez de matá-la, eles permanecem engajados e estão conversando entre si aproximadamente cinco vezes mais tempo do que normalmente fariam. Normalmente mataria a célula e seguiria em frente, faria seu trabalho em outro lugar.

Dr. Randy Cron, MD: Mas o que acontece aqui é que eles não conseguem matar a célula porque há um defeito na perforina. E se for homozigótico, se for uma cópia ou uma mutação heterozigótica, então eles matam a célula; apenas não a matam tão rapidamente. E então essa é uma interação prolongada dessas duas células. Elas estão conversando entre si, e estão liberando proteínas e tendo sinais através de proteínas em sua superfície uma para a outra.

Isso as ativa para fazer essas citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, interferon-gama. Esses níveis ficam mais altos do que você normalmente veria na infecção. Você precisa dessas citocinas pró-inflamatórias para combater a infecção, mas os níveis ficam muito altos, então isso pode contribuir para a falência de múltiplos órgãos que vemos na tempestade de citocinas.

Então esse é um grupo de genes que temos observado em algumas dessas formas secundárias de tempestade de citocinas. E como o senhor disse, também existem alguns distúrbios genéticos raros chamados imunodeficiências primárias. E a cada ano aprendemos mais e mais sobre eles; há centenas agora.

E se você tem um defeito nesses genes e tem dificuldade em eliminar vírus por mecanismos mesmo além dessa via da perforina, então novamente, o vírus pode ativar excessivamente seu sistema imunológico se não estiver sendo eliminado. E então mesmo ter defeitos parciais novamente neles pode contribuir para a tempestade de citocinas.

Há até distúrbios metabólicos. E o metabolismo é um aspecto importante do sistema imunológico. Novamente não sabemos exatamente como esses funcionam tão bem quanto conhecemos as diferentes vias. Então existem múltiplas vias diferentes.

Dr. Anton Titov, MD: O que chamamos—o Dr. Scott W. Canna chamou—de "estradas para o inferno", porque a síndrome da tempestade de citocinas é frequentemente fatal.

Dr. Randy Cron, MD: Mas existem múltiplas formas de chegar a esse ponto, e às vezes até mesmo sobreposições nas maneiras pelas quais um paciente individual pode atingi-lo. Porém, como a maioria de nós é humana, novamente, a maioria não possui ambas as cópias desse gene específico mutadas, mas talvez apenas uma cópia. E, mais uma vez, provavelmente conseguimos tolerar isso ao longo da vida até sofrermos uma agressão inadequada — seja SARS-CoV-2, uma cepa grave de influenza, febre dengue ou qualquer que seja — e estivermos em um estado inflamatório, talvez por termos lúpus subjacente, doença de Still ou leucemia. E essa combinação de fatores nos leva a ultrapassar um limiar no qual nosso sistema imunológico não consegue mais se controlar.