Tratamentos Atuais e Emergentes para Tumores Neuroendócrinos Pulmonares Avançados: Um Guia Abrangente para Pacientes

Sumário

• Introdução: Compreendendo os Tumores Neuroendócrinos Pulmonares
• Classificação e Tipos Tumorais
• Opções de Tratamento Atuais
• Terapias Emergentes e Experimentais
• Estratégias de Tratamento Combinado
• Considerações Clínicas Importantes
• Informações da Fonte

Introdução: Compreendendo os Tumores Neuroendócrinos Pulmonares

Os tumores neuroendócrinos (TNEs) pulmonares formam um grupo diverso de cânceres originados de células neuroendócrinas especializadas. Esses tumores abrangem um espectro que vai desde os carcinoides pulmonares de crescimento lento até formas extremamente agressivas, como o carcinoma de pequenas células do pulmão. A incidência de carcinoides pulmonares tem aumentado, provavelmente devido a avanços na detecção e maior rastreamento do câncer de pulmão, com taxas atuais de aproximadamente 1,49 casos por 100.000 pessoas, segundo estudos do banco de dados SEER.

Esses tumores correspondem a 1-2% de todos os cânceres pulmonares e 20-30% de todos os tumores neuroendócrinos do corpo. O aumento na incidência tem ampliado a conscientização e a necessidade urgente de mais opções terapêuticas para esse tipo raro de câncer. Este artigo abordará tanto os tratamentos estabelecidos quanto as novas terapias promissoras que estão transformando o manejo dos TNEs pulmonares avançados.

As decisões de tratamento para a doença avançada são complexas e dependem de múltiplos fatores, incluindo sintomas, condições de saúde associadas e a extensão da disseminação do câncer. Embora muitos ensaios clínicos tenham focado em tumores neuroendócrinos gastrointestinais, seus resultados frequentemente se aplicam também aos TNEs pulmonares, oferecendo mais evidências para orientar as escolhas terapêuticas.

Classificação e Tipos Tumorais

Os tumores neuroendócrinos pulmonares são classificados conforme o sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022, que os divide em categorias bem diferenciadas e pouco diferenciadas. Essa classificação auxilia os médicos a prever o comportamento do tumor e a definir a abordagem terapêutica mais adequada.

Tumores bem diferenciados incluem:

• Carcinoide típico (TNE Grau 1) – caracterizado por menos de 2 mitoses (células em divisão) por 2mm² e ausência de necrose (tecido morto)
• Carcinoide atípico (TNE Grau 2) – com 2-10 mitoses por 2mm² e/ou presença de necrose
• Carcinoides com contagens mitóticas elevadas e/ou índice proliferativo Ki-67 elevado – morfologia de carcinoide atípico com mais de 10 mitoses por 2mm² e/ou Ki-67 maior que 30%

Tumores pouco diferenciados (carcinomas neuroendócrinos) incluem:

• Carcinoma de pequenas células do pulmão – com mais de 10 mitoses por 2mm² e morfologia característica de pequenas células
• Carcinoma neuroendócrino de grandes células – com mais de 10 mitoses por 2mm² e morfologia de grandes células

Outra condição relevante é a hiperplasia neuroendócrina pulmonar idiopática difusa (HNEPID), considerada uma condição pré-maligna que pode ocorrer junto com carcinoides pulmonares ou isoladamente.

Opções de Tratamento Atuais

Pacientes com TNEs pulmonares avançados contam com diversas opções de tratamento, sendo a escolha da terapia influenciada pelas características do tumor, sintomas e fatores individuais do paciente.

Análogos da Somatostatina (ASS)

Os análogos da somatostatina são usados desde a década de 1980 para controle de sintomas e permanecem como tratamento de primeira linha para TNEs avançados. Esses medicamentos atuam porque os TNEs pulmonares expressam o receptor de somatostatina 2 (SSTR2) em 92% dos casos, com maior expressão observada em carcinoides típicos.

Embora dados prospectivos específicos para carcinoides pulmonares sejam limitados, evidências de outros tipos de TNE orientam o tratamento:

• O estudo PROMID demonstrou aumento da sobrevida livre de progressão com octreotide LAR versus placebo em TNEs de intestino médio
• O estudo CLARINET mostrou melhora na sobrevida livre de progressão com lanreotide versus placebo em TNEs gastroenteropancreáticos

Dados específicos para carcinoides pulmonares provêm de estudos retrospectivos e um ensaio prospectivo:

• Um estudo retrospectivo com 30 pacientes com TNEs pulmonares metastáticos revelou taxa de sobrevida global em 5 anos de 53% e sobrevida livre de progressão de 11 meses com ASS em primeira linha
• Outra revisão de 61 pacientes apontou sobrevida global de 58,4 meses e sobrevida livre de progressão de 17,4 meses com ASS em primeira linha
• O ensaio randomizado de fase III SPINET comparou lanreotide com placebo, mostrando melhora na sobrevida livre de progressão (16,6 vs 13,6 meses) e taxa de resposta objetiva de 14% com lanreotide

Vale destacar que pacientes com carcinoides típicos apresentaram melhor sobrevida livre de progressão mediana (21,9 meses) em comparação com aqueles com carcinoides atípicos (14,1 meses). As diretrizes do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam ASS como tratamento de primeira linha.

Terapia com Radionuclídeos de Receptores de Peptídeos (TRRP)

A TRRP representa um avanço significativo para pacientes com tumores positivos para SSTR2. A forma mais utilizada é o ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, aprovado pela FDA em 2018 para TNEs gastroenteropancreáticos com base nos resultados do estudo NETTER-1.

Principais achados de estudos clínicos:

• O estudo NETTER-1 mostrou melhora expressiva na sobrevida livre de progressão (não atingida vs 8,4 meses) com ¹⁷⁷Lu-DOTATATE comparado à octreotide em alta dose
• Análise atualizada revelou sobrevida global de 48 meses versus 36,3 meses (embora sem significância estatística devido ao crossover de pacientes entre grupos)
• A taxa de sobrevida livre de progressão em 20 meses foi de 65,2% versus 10,8%, favorável ao grupo TRRP

Estudos específicos em pacientes com TNE pulmonar mostram resultados promissores:

• Um estudo holandês com 443 pacientes (incluindo 23 com TNEs brônquicos) apontou sobrevida livre de progressão mediana de 20 meses e sobrevida global de 52 meses no grupo com TNE brônquico
• Uma análise retrospectiva de 25 pacientes com TNEs brônquicos encontrou sobrevida livre de progressão mediana de 17 meses e sobrevida global de 42 meses
• Outra revisão de 48 pacientes mostrou sobrevida livre de progressão mediana de 23 meses (IC 95% 18-28) em uma instituição e 59 meses (IC 95% 50-não atingido) em outra

Embora geralmente bem tolerada, eventos adversos grau 3/4 incluem linfopenia (9%) e vômitos (7%), com 2% dos pacientes desenvolvendo síndrome mielodisplásica. A TRRP é agora uma opção padrão nas diretrizes do NCCN.

Everolimo

O everolimo atua na via mTOR, que estimula o crescimento e a proliferação celular. A aprovação pela FDA para carcinoides pulmonares baseou-se nos estudos RADIANT:

• O RADIANT-2 incluiu 44 pacientes com carcinoides pulmonares entre 429 participantes totais, mostrando melhora na sobrevida livre de progressão com everolimo (16,4 vs 11,3 meses no geral; 13,7 vs 5,6 meses na coorte pulmonar)
• O RADIANT-4 revelou melhora significativa na sobrevida livre de progressão com everolimo versus placebo (11 vs 3,9 meses), com benefício similar na coorte pulmonar

O estudo de fase II LUNA testou everolimo isoladamente e em combinação com pasireotida em 124 pacientes (116 com carcinoides pulmonares). A combinação apresentou os melhores resultados, com sobrevida livre de progressão de 16,5 meses comparado a 12,5 meses com everolimo sozinho e 8,4 meses com pasireotida sozinha. Eventos adversos grau 3/4 incluíram hiperglicemia (22%), estomatite (10%) e diarreia (7%).

Opções de Quimioterapia

A quimioterapia tem papel importante, especialmente para tumores mais agressivos ou aqueles sem expressão do receptor de somatostatina:

Regimes à base de platina:

• Geralmente usados para carcinoides atípicos, que tendem a ser mais agressivos
• Uma revisão retrospectiva de 18 pacientes mostrou taxa de resposta de 20% com quimioterapia à base de etoposido
• Outro estudo com 39 pacientes revelou resposta em 19% dos casos

Temozolomida e Capecitabina (CAPTEM):

• Apresenta efeitos sinérgicos, com taxas de resposta em torno de 30% em estudos
• Um estudo retrospectivo de 20 pacientes com TNE pulmonar mostrou taxa de resposta objetiva de 30%, sobrevida livre de progressão de 13 meses e sobrevida global de 68 meses
• Um ensaio de fase II apontou sobrevida livre de progressão de 22 meses no grupo de carcinoide pulmonar
• A monoterapia com temozolomida em 31 pacientes resultou em sobrevida livre de progressão de 5,3 meses e sobrevida global de 23,2 meses

A duração do tratamento permanece incerta devido à falta de dados prospectivos, e o risco de síndrome mielodisplásica deve ser considerado, especialmente quando sequenciada após TRRP.

Terapias Emergentes e Experimentais

Diversas novas abordagens promissoras estão em desenvolvimento para melhorar os desfechos em pacientes com TNEs pulmonares avançados.

Terapia Alvo com Partículas Alfa (TAPA)

A terapia alvo com partículas alfa representa um avanço promissor projetado para superar a resistência aos tratamentos atuais de TRRP. Diferente das terapias com emissores beta como o ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, os emissores alfa liberam radiação de maior energia em distâncias mais curtas, causando dano celular mais focalizado e minimizando os efeitos no tecido saudável circundante.

Três radionuclídeos estão sob investigação:

1. ²¹³Bi – Tem meia-vida muito curta (45 minutos), exigindo produção local, mas mostra eficácia promissora
2. ²²⁵Ac – Atualmente estudado no ensaio global ACTION-1 (NCT05477576) para pacientes que progrediram após terapias baseadas em ¹⁷⁷Lu
3. ²¹²Pb – Outro emissor alfa promissor em investigação

Evidências iniciais mostram potencial:

• Em estudos laboratoriais, o ²¹³Bi-DOTATOC foi mais eficaz que o ¹⁷⁷Lu-DOTATOC na eliminação de células cancerosas
• Um relato de caso descreveu um paciente de 40 anos com carcinoide pulmonar que alcançou resposta parcial durando 34 meses após 5 ciclos de ²¹³Bi-DOTATOC após progressão em outros tratamentos
• A fase 1b do estudo ACTION-1 constatou que pacientes toleraram bem 120kBq/kg de ²²⁵Ac-DOTATATE

Esta abordagem minimiza efeitos sistêmicos enquanto fornece radiação direcionada e potente às células cancerosas.

Abordagens de Imunoterapia

Os inibidores de checkpoint imunológico tiveram sucesso limitado em TNEs fora do carcinoma de pequenas células do pulmão, mas abordagens combinadas mostram potencial:

Resultados iniciais decepcionantes:

• Um ensaio de fase II com pembrolizumab em 29 pacientes com TNEs grau 3 não pulmonares mostrou taxa de resposta de apenas 3,4%
• O estudo DART SWOG 1609 combinando nivolumabe e ipilimumabe revelou taxa de resposta global de 25%, mas 0% em tumores de baixo/intermediário grau
• O estudo CA209-538 mostrou taxa de resposta de 24%, com maior benefício em tumores de alto grau
• O espartalizumabe apresentou taxa de resposta de 7,4% em TNEs, com melhores resultados em tumores torácicos (16,7%)

Abordagem combinada promissora:

• Um ensaio de fase II combinando nivolumabe com temozolomida mostrou resultados significativamente melhores
• Taxa de resposta global de 32,1% em todos os pacientes com TNE
• Notavelmente, pacientes com TNE pulmonar apresentaram taxa de resposta de 64%
• Sobrevida livre de progressão de 11,1 meses e sobrevida global de 32 meses
• Isso sugere que a temozolomida pode tornar os tumores mais visíveis ao sistema imunológico

Estes achados indicam que as abordagens combinadas podem superar o ambiente imunológico tipicamente "frio" dos tumores neuroendócrinos pulmonares (TNE pulmonares).

Estratégias de Tratamento Combinado

Pesquisadores estão explorando cada vez mais as terapias combinadas para melhorar os resultados além do que medicamentos isolados podem alcançar.

Estudo ATLANT:

• Combinou temozolomida com lanreotida em carcinoides pulmonares avançados e TNE tímicos
• Apresentou taxa de controle da doença de 45%, estatisticamente significativa
• 65,8% dos pacientes tiveram doença estável
• Sobrevida livre de progressão mediana de 37,1 semanas
• O tratamento foi bem tolerado, com apenas 5% dos pacientes apresentando eventos adversos grau 3 ou superior

Estudo LUNA:

• Testou everolimo isolado, pasireotida isolada e a combinação
• Demonstrou melhores resultados com a terapia combinada (16,5 meses de sobrevida livre de progressão)
• As taxas de sobrevida livre de progressão em 9 meses foram de 58,5% (combinação) vs 39% (pasireotida) vs 33,3% (everolimo)

Estes estudos sugerem que a combinação estratégica de tratamentos com diferentes mecanismos de ação pode proporcionar melhor controle da doença do que medicamentos isolados.

Considerações Clínicas Importantes

Vários fatores devem ser considerados ao tomar decisões de tratamento para TNE pulmonares avançados:

Atendimento multidisciplinar: Dada a complexidade destes tumores, a avaliação por uma equipe multidisciplinar é essencial para um planejamento terapêutico ideal. Isso garante que todas as opções disponíveis, incluindo ensaios clínicos, sejam consideradas.

Características tumorais: As escolhas de tratamento devem levar em conta:

• Grau do tumor e status de diferenciação
• Status de expressão dos receptores de somatostatina
• Índice de proliferação Ki-67
• Taxa de progressão da doença
• Presença e gravidade dos sintomas

Considerações de sequenciamento: A ordem dos tratamentos é importante, especialmente em relação ao risco de síndrome mielodisplásica ao usar quimioterapia alquilante (como temozolomida) após terapia com receptor peptídico radioativo (PRRT).

Ensaios clínicos: Dada a raridade destes tumores, a participação em ensaios clínicos proporciona acesso a tratamentos de ponta e ajuda a avançar o conhecimento para futuros pacientes. Vários estudos em andamento investigam combinações inovadoras e novos medicamentos.

Abordagem personalizada: O tratamento deve ser adaptado aos fatores individuais do paciente, incluindo idade, saúde geral, outras condições médicas e preferências quanto à intensidade do tratamento e efeitos colaterais.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Estratégias atuais e emergentes para o tratamento de tumores neuroendócrinos pulmonares avançados/metastáticos

Autores: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

Publicação: Current Problems in Cancer, Volume 49 (2024) 101061

Nota: Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares e visa traduzir de forma abrangente o conteúdo científico original, tornando-o acessível a pacientes e cuidadores. Todos os dados numéricos, resultados de estudos e achados clínicos foram preservados da publicação original.