Compreensão dos Ensaios Clínicos da COVID-19: Remdesivir, Interferon e Tratamentos Emergentes

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• Tratamentos Promissores para COVID-19
• Dados de Ensaios Clínicos com Remdesivir
• Momento do Tratamento Antiviral
• Evidências da Terapia com Interferon
• Tratamentos sem Evidências
• Direções Futuras do Tratamento
• Transcrição Completa

Tratamentos Promissores para COVID-19

O Dr. Stephen Evans, MD, analisa os tratamentos mais promissores para a COVID-19 atualmente em investigação. Ele observa que, embora mais de 1500 ensaios clínicos estejam registrados, poucos apresentaram resultados conclusivos. Segundo o Dr. Evans, os medicamentos antivirais que atuam diretamente no vírus SARS-CoV-2 são especialmente promissores, incluindo terapias baseadas em remdesivir e interferon.

O Dr. Evans ressalta que os tratamentos se dividem em duas categorias principais: alguns visam o vírus em si, enquanto outros abordam os sintomas causados pela infecção. As abordagens mais promissoras atualmente envolvem ação antiviral direta, mas o momento da administração é crucial para sua eficácia.

Dados de Ensaios Clínicos com Remdesivir

O Dr. Stephen Evans, MD, oferece uma análise detalhada dos resultados de ensaios clínicos com remdesivir. Ele comenta estudos realizados na China que foram interrompidos precocemente devido a dificuldades de recrutamento. O ensaio chinês publicado no The Lancet não teve poder estatístico suficiente para detectar diferenças significativas nos desfechos.

Um estudo maior, patrocinado pelo NIH (Instituto Nacional de Saúde) e realizado em vários países, comparou remdesivir com placebo. Esse ensaio mostrou diferenças no tempo até a recuperação, embora as diferenças na mortalidade tenham sido marginais. Esses dados levaram o FDA (Food and Drug Administration) a conceder autorização de uso emergencial para o remdesivir. No entanto, o Dr. Evans observa que a fabricante não conduziu ensaios controlados por placebo, optando por comparar regimes de tratamento de 5 versus 10 dias.

Momento do Tratamento Antiviral

O Dr. Stephen Evans, MD, explica por que o momento é crucial para os tratamentos antivirais da COVID-19. A carga viral atinge o pico por volta do aparecimento dos sintomas, portanto, medicamentos como o remdesivir devem ser administrados precocemente para impedir a replicação viral.

Administrar o tratamento tardiamente pode ser ineficaz, pois o vírus já se multiplicou extensivamente. Isso representa um desafio, já que os pacientes geralmente buscam atendimento após o surgimento dos sintomas. Análises de subgrupos sugerem melhores desfechos com tratamento precoce, embora essas comparações não sejam randomizadas. O cenário ideal envolveria tratar pessoas antes do início dos sintomas, o que exigiria indicadores diagnósticos precoces.

Evidências da Terapia com Interferon

O Dr. Stephen Evans, MD, discute as evidências que apoiam o uso de interferon no tratamento da COVID-19. Ele cita um ensaio de Hong Kong que combinou interferon injetável com dois medicamentos anti-HIV, comparando essa combinação com o uso apenas dos anti-HIV.

O estudo mostrou benefício no tempo de recuperação, embora os resultados sobre mortalidade não tenham sido estatisticamente significativos devido ao pequeno tamanho amostral. O Dr. Evans também menciona um ensaio no Reino Unido que investiga interferon beta inalatório, administrado diretamente nos pulmões. Essa abordagem poderia oferecer terapia mais direcionada com menos efeitos colaterais sistêmicos. O interferon está entre os poucos medicamentos reposicionados com evidências convincentes para o tratamento da COVID-19.

Tratamentos sem Evidências

O Dr. Stephen Evans, MD, esclarece quais tratamentos para COVID-19 carecem atualmente de evidências de eficácia. A hidroxicloroquina não demonstrou benefício em ensaios randomizados, assim como a azitromicina e combinações desses medicamentos.

Os dois medicamentos anti-HIV testados em vários regimes também não se mostraram eficazes contra a COVID-19. O Dr. Evans enfatiza que, embora essas medicações funcionem para suas indicações originais, não há benefício comprovado para infecção por coronavírus. Ele destaca a importância de basear decisões em evidências de ensaios randomizados, e não em relatos anedóticos.

Direções Futuras do Tratamento

O Dr. Stephen Evans, MD, discute possíveis rumos futuros para a pesquisa de tratamentos da COVID-19. Diferentes abordagens podem ser úteis em diversos estágios da doença: terapias antivirais provavelmente funcionam melhor no início, enquanto anticoagulantes podem ser relevantes mais tarde, para abordar distúrbios de coagulação causados pelo vírus.

No entanto, o Dr. Evans ressalta que ainda são necessárias evidências de ensaios randomizados para confirmar essas hipóteses. Ele antecipa que outros tratamentos antivirais, além do remdesivir e interferon, podem surgir à medida que mais resultados de estudos se tornem disponíveis. A comunidade médica continua em busca de terapias eficazes, tanto direcionadas ao vírus quanto às suas complicações.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Professor Evans, existem mais de 1500 ensaios clínicos relacionados à COVID-19 registrados no site clinicaltrials.gov. Quais ensaios clínicos sobre tratamentos para COVID-19 você considera mais promissores atualmente?

Dr. Stephen Evans, MD: Os ensaios que relataram resultados até agora não trouxeram, em nenhum caso, conclusões definitivas. Houve vários estudos com remdesivir. Os dois primeiros foram realizados na China e ambos foram interrompidos porque o número de pacientes internados com COVID-19 diminuiu a ponto de inviabilizar o recrutamento—a epidemia estava evoluindo.

Um desses ensaios foi publicado no The Lancet. Outro estudo, muito maior, patrocinado pelo NIH (Instituto Nacional de Saúde) e realizado não apenas nos EUA, mas também na Europa e em outras regiões, comparou remdesivir com placebo. Até esta data (20 de maio), os resultados ainda não foram divulgados além de um comunicado à imprensa do NIH.

Mas os dados enviados ao FDA (Food and Drug Administration) foram suficientes para que concedessem autorização de uso emergencial ao remdesivir. A fabricante do medicamento não conduziu, até onde sei, nenhum ensaio controlado por placebo, nem há registros dela como patrocinadora de tais estudos. Em vez disso, compararam dois regimes de tratamento—5 e 10 dias—com números consideráveis de participantes.

Esses ensaios não mostram se o remdesivir é melhor que placebo; apenas indicam se há diferença entre 5 e 10 dias de tratamento. É possível contar casos de efeitos adversos graves e fazer comparações históricas ou mentais para avaliar segurança.

Os dados desses estudos, combinados com os de ensaios controlados por placebo, foram suficientes para o FDA conceder a autorização emergencial. Eles não emitiram uma licença comercial, afirmando que as evidências eram convincentes o suficiente para permitir que a empresa vendesse o medicamento como eficaz contra COVID-19.

Foram encontradas diferenças no tempo até a recuperação. As diferenças na mortalidade entre tratados e não tratados foram apenas marginais. O ensaio chinês foi subpoderado—não recrutou participantes suficientes para mostrar se havia uma diferença real no tempo de recuperação ou na mortalidade.

Os resultados eram muito incertos. Não é correto dizer que o ensaio chinês e o do NIH foram contraditórios, pois o NIH encontrou evidência de benefício no tempo de recuperação e o chinês não. O estudo chinês simplesmente era pequeno demais para detectar uma diferença. Também não encontrou diferença na mortalidade.

Já o ensaio do NIH encontrou uma ligeira diferença na mortalidade que, se real, seria benéfica. Mas, novamente, conforme o comunicado à imprensa, era subpoderado para confirmar um benefício genuíno na mortalidade.

Outro aspecto desses medicamentos—remdesivir em particular, mas também vários outros—é que eles visam atacar o vírus diretamente, e não os sintomas que ele causa. Alguns medicamentos têm como alvo o vírus; outros, os sintomas. No caso dos antivirais como o remdesivir, o alvo é o vírus.

A consequência é que, se o tratamento for administrado tarde demais, o vírus já se multiplicou tanto no paciente que é tarde para prevenir sintomas. Para muitos tratamentos antivirais, a administração precoce é essencial.

Às vezes, os resultados foram divididos em subgrupos—aqueles que receberam tratamento precoce versus tardio. Como era de se esperar, quem recebeu o tratamento logo após o aparecimento dos sintomas—se o medicamento for eficaz—teve melhor desempenho que quem o recebeu mais tarde.

Claro, não é possível randomizar pessoas para tratamento precoce ou tardio; é preciso aceitar os dados disponíveis. Portanto, essas análises de subgrupos não são baseadas em comparação aleatória e devem ser interpretadas com cautela. Mas, neste caso, é razoável supor que o tratamento precoce traga maiores benefícios.

O problema é que sabemos que o vírus atinge o pico pouco antes ou no momento do aparecimento dos sintomas. As infecções também estão no máximo nessa fase, o que ajuda a explicar a disseminação global do vírus.

Isso significa que, idealmente, o tratamento deveria ser administrado antes do surgimento de sintomas, para interromper a replicação viral e prevenir a doença. Mas as pessoas geralmente só procuram o hospital depois de apresentarem sintomas por algum tempo—o que cria uma dificuldade.

Se pudéssemos testar precocemente ou tivéssemos bons indicadores diagnósticos para COVID-19 inicial, poderíamos realizar ensaios nessa fase. Por exemplo, se fizéssemos estudos em pessoas com início súbito de perda de paladar ou olfato—possíveis indicadores de COVID-19—poderíamos descobrir que esses medicamentos são muito eficazes, sem precisar tratar grandes números.

Padrão semelhante foi observado em um ensaio com interferon em Hong Kong. Interferon injetável foi administrado junto com dois medicamentos anti-HIV. Na cultura de Hong Kong, não é viável realizar facilmente um ensaio com placebo.

Ambos os grupos receberam os anti-HIV; o grupo experimental recebeu interferon além dos anti-HIV e foi comparado ao grupo que recebeu apenas anti-HIV. Este estudo também foi pequeno. Mostrou benefício real no tempo de recuperação, mas não benefício significativo na mortalidade.

No entanto, foi planejado como um estudo piloto, com intenção de avançar para outra pesquisa. No Reino Unido, há um ensaio com interferon beta inalatório—não injetável, como é usado em esclerose múltipla—administrado diretamente nos pulmões. Ainda aguardamos os resultados.

Remdesivir e interferon beta são os dois tratamentos para os quais temos algumas evidências de sucesso. Para hidroxicloroquina, azitromicina e suas combinações, não há evidências. Para os dois antirretrovirais, também não há evidências de eficácia em ensaios randomizados para COVID-19—eles funcionam para HIV, mas não para COVID-19.

Provavelmente, surgirão outros tratamentos mais eficazes. Há outros antivirais em estudo, mas ainda não vimos resultados. Quanto aos medicamentos reposicionados, o interferon é talvez o único com evidências convincentes. Pode haver tratamentos importantes em outros estágios da doença.

É possível que anticoagulantes sejam valiosos em fases tardias, após danos causados pelo vírus levarem a distúrbios de coagulação. Mas, novamente, não temos evidências de ensaios randomizados que comprovem isso.