Esta revisão abrangente investiga o potencial das estatinas, medicamentos redutores de colesterol, como coadjuvantes no tratamento do câncer de mama. Com base em extensa pesquisa laboratorial e clínica, as estatinas parecem inibir o crescimento de células cancerígenas mamárias e podem reduzir significativamente o risco de recorrência, especialmente em tumores com receptores de estrogênio positivos. Acredita-se que seus efeitos benéficos atuem por múltiplas vias biológicas além da redução do colesterol, incluindo a interrupção do metabolismo das células cancerígenas e a reversão da resistência à terapia hormonal. Atualmente, 30 ensaios clínicos investigam ativamente o uso de estatinas no câncer de mama, marcando uma nova e promissora frente na pesquisa oncológica.

Medicamentos para Colesterol Podem se Tornar Tratamentos para Câncer de Mama? Explorando a Ciência por Trás das Estatinas

Sumário

• Introdução: O Cenário do Câncer de Mama
• Como as Estatinas Podem Atuar Contra o Câncer
• Estatinas e Prevenção do Câncer de Mama
• Estatinas e Risco de Recorrência do Câncer de Mama
• Interações entre Estatinas e Terapia Hormonal
• Identificando Quais Pacientes Podem se Beneficiar Mais
• Pesquisa Clínica Atual e Futura
• Principais Conclusões e Direções Futuras
• Informações da Fonte

Introdução: O Cenário do Câncer de Mama

O câncer de mama permanece como o tipo mais comum entre mulheres em todo o mundo, representando mais de 25% de todos os novos casos de câncer diagnosticados no sexo feminino. Sua carga global é significativa, com taxas de incidência variando dramaticamente—de 19,3 casos por 100.000 mulheres na África Oriental a 89,7 por 100.000 na Europa Ocidental. Tragicamente, é a quinta principal causa de morte por câncer em geral e a segunda entre mulheres.

Paralelamente ao aumento das taxas de câncer de mama, a prevalência de sobrepeso e obesidade cresceu rapidamente mundialmente. Essa conexão é relevante porque o excesso de peso está associado à síndrome metabólica e eleva o risco de diversas doenças, incluindo o câncer de mama. Estar acima do peso ou obeso não só influencia a incidência da doença, mas também piora o prognóstico após o diagnóstico. Um companheiro frequente do sobrepeso/obesidade é a hipercolesterolemia (colesterol alto), criando um elo importante entre o metabolismo do colesterol e a progressão do câncer de mama que os pesquisadores agora investigam ativamente.

Como as Estatinas Podem Atuar Contra o Câncer

As estatinas atuam inibindo uma enzima crítica chamada HMG-CoA redutase (HMGCR), etapa limitante da via do mevalonato. Essa via bioquímica não produz apenas colesterol—também gera hormônios esteroides e isoprenoides não esteroides essenciais para a função celular. Ao bloquear essa via, as estatinas desencadeiam uma cascata de efeitos que pode explicar suas propriedades anticâncer.

As células cancerígenas têm demanda especialmente alta por colesterol, necessário para produzir rapidamente membranas de novas células. Enquanto células normais regulam rigidamente sua produção de colesterol, as cancerígenas frequentemente perdem esse controle. Pesquisas mostraram que a HMGCR age como um "oncogene metabólico", meaning que sua desregulação pode promover a transformação cancerosa. Tumores costumam exibir maior atividade de HMGCR comparado ao tecido normal e tornam-se resistentes aos mecanismos de feedback que usualmente controlam a produção de colesterol.

A via do mevalonato parece particularmente importante em tumores com mutações no gene p53, frequentemente chamado de "guardião do genoma" por suas atividades supressoras de tumor. Em modelos laboratoriais, células de câncer de mama com mutações p53 apresentaram padrões de crescimento descontrolado e invasivo que foram revertidos com a adição de sinvastatina (um tipo de estatina). O tratamento reduziu o crescimento tumoral, induziu apoptose (morte celular programada) e restaurou uma arquitetura celular mais normal—efeitos que foram anulados quando os pesquisadores readicionaram produtos da via do mevalonato.

Além de interferir na produção de colesterol, as estatinas interrompem a síntese de dois isoprenoides críticos: geranilgeranil pirofosfato (GGPP) e farnesil pirofosfato (FPP). Esses compostos são essenciais para a função de diversas proteínas, incluindo promotoras de câncer como Ras, Rac e Rho. Ao perturbar essas vias, as estatinas podem prejudicar a proliferação, migração e angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos que nutrem tumores) do câncer.

Estatinas e Prevenção do Câncer de Mama

Pesquisadores investigaram extensivamente se as estatinas podem reduzir o risco de câncer de mama. A conexão biológica parece plausível, dada a relação estabelecida entre obesidade (frequentemente acompanhada de colesterol alto) e aumento do risco da doença. No entanto, as evidências epidemiológicas apresentam resultados mistos.

O amplo estudo prospectivo Nurse's Health Study não encontrou associação entre o uso de estatinas e o risco de câncer de mama invasivo, independentemente do tipo de estatina ou subtipo histológico do tumor. Uma meta-análise proeminente igualmente não detectou efeito protetor. Isso não significa necessariamente que as estatinas careçam de potencial preventivo—é possível que previnam subtipos específicos de câncer de mama particularmente dependentes do metabolismo do colesterol, mas os estudos atuais não foram desenhados para detectar tais efeitos específicos por subtipo.

Pesquisas futuras devem explorar os efeitos das estatinas em ensaios de prevenção primária entre mulheres de alto risco e investigar como elas afetam células epiteliais mamárias normais e estromais, o que seria crucial para entender qualquer papel potencial na prevenção do câncer de mama.

Estatinas e Risco de Recorrência do Câncer de Mama

As evidências mais convincentes sobre estatinas no câncer de mama vêm de estudos de risco de recorrência entre sobreviventes. Com mais de 2,7 milhões de sobreviventes apenas nos Estados Unidos, encontrar tratamentos preventivos bem tolerados e de baixo custo é uma prioridade significativa de saúde pública.

Múltiplos estudos observacionais sugerem que o uso de estatinas após o diagnóstico está associado à redução do risco de recorrência:

• Kwan et al. (2008): redução de 33% na recorrência (HR = 0,67, IC 95%: 0,39-1,13)
• Ahern et al. (2011): redução de 27% na recorrência entre 18.769 sobreviventes dinamarqueses (HR = 0,73, IC 95%: 0,60-0,89)
• Chae et al. (2011): redução de 60% na recorrência (HR = 0,40, IC 95%: 0,24-0,67)
• Murtola et al. (2014): redução de 46% na recorrência (HR = 0,54, IC 95%: 0,44-0,67)
• Smith et al. (2017): redução de 19% na recorrência (HR = 0,81, IC 95%: 0,68-0,96)

Quando combinados em meta-análise, esses estudos mostram que o uso de estatinas está associado a aproximadamente 36% de redução no risco de recorrência (risco relativo resumido 0,64, IC 95%: 0,53-0,79). Meta-análises adicionais indicam que o uso de estatinas está associado à menor mortalidade específica por câncer de mama (particularmente com estatinas lipofílicas) e à redução da mortalidade por todas as causas (tanto com estatinas lipofílicas quanto hidrofílicas).

Interações entre Estatinas e Terapia Hormonal

Essa interação é especialmente relevante para o câncer de mama com receptor de estrogênio positivo, que representa a maioria dos casos. Inibidores da aromatase (IAs), tratamento comum para mulheres na pós-menopausa com câncer de mama sensível a hormônios, frequentemente causam hipercolesterolemia como efeito colateral. Isso é problemático porque o colesterol pode ser convertido em 27-hidroxicolesterol (27HC), que age como estrogênio e pode contrariar os efeitos dos IAs.

Pesquisas demonstram que a terapia com estatinas reduz tanto o colesterol LDL quanto os níveis de 27HC. No amplo estudo Breast International Group (BIG) 1-98, pesquisadores descobriram que iniciar medicação redutora de colesterol durante a terapia endócrina adjuvante melhorou diversos desfechos importantes:

• Melhora de 19% na sobrevida livre de doença (HR = 0,79, IC 95%: 0,66-0,95)
• Melhora de 24% no intervalo livre de câncer de mama (HR = 0,76, IC 95%: 0,60-0,97)
• Melhora de 26% no intervalo livre de recorrência distante (HR = 0,74, IC 95%: 0,56-0,97)

Esses efeitos benéficos foram observados tanto para inibidores da aromatase quanto para tamoxifeno, sugerindo que o manejo do colesterol durante a terapia endócrina oferece benefícios clínicos significativos, independentemente da abordagem hormonal específica.

Identificando Quais Pacientes Podem se Beneficiar Mais

Nem todos os pacientes com câncer de mama se beneficiam igualmente da terapia com estatinas. Pesquisadores buscam ativamente identificar biomarcadores que possam prever quais tumores responderão melhor ao tratamento. O biomarcador mais promissor parece ser a HMGCR, alvo direto das estatinas.

Em um ensaio clínico de fase II, o tratamento pré-operatório com atorvastatina em alta dose (80 mg diários) por duas semanas mostrou atividade biológica mensurável, reduzindo a proliferação tumoral especificamente em tumores primários que expressam HMGCR. Isso sugere que medir os níveis de HMGCR pode ajudar a identificar pacientes com maior probabilidade de benefício.

Outros potenciais biomarcadores preditivos incluem:

• Status de mutação p53
• Expressão de genes da via do mevalonato
• Reguladores transcricionais YAP/TAZ
• Expressão de CYP27A1 (a enzima que produz 27HC)

Pesquisas indicam que mulheres mais velhas com alta expressão tumoral de CYP27A1 (e presumivelmente altos níveis de 27HC) têm pior prognóstico, sugerindo que este possa ser outro marcador importante para identificar pacientes que poderiam se beneficiar de estratégias redutoras de colesterol.

Pesquisa Clínica Atual e Futura

As evidências que apoiam o uso de estatinas no tratamento do câncer de mama tornaram-se suficientemente convincentes para que numerosos ensaios clínicos estejam em andamento. Na época desta revisão, 30 ensaios sobre câncer de mama/estatinas estavam listados no clinicaltrials.gov, registro global de ensaios clínicos.

Em outubro de 2016, foi lançado o primeiro ensaio especificamente focado em estatinas para câncer de mama metastático (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT02958852). Este estudo é particularmente importante porque testa se a expressão de HMGCR pode identificar tumores responsivos ao tratamento com estatinas—um passo crítico rumo a abordagens de medicina personalizada.

Pesquisas adicionais exploram perfis transcricionais associados à sensibilidade do câncer de mama às estatinas, o que pode revelar assinaturas genéticas preditivas de resposta. O objetivo final é desenvolver painéis abrangentes de biomarcadores para orientar decisões de tratamento e direcionar a terapia com estatinas aos pacientes com maior probabilidade de benefício.

Principais Conclusões e Direções Futuras

As evidências acumuladas de estudos laboratoriais, pesquisas epidemiológicas e ensaios clínicos sugerem que as estatinas podem ter um papel importante na terapia do câncer de mama além de seus efeitos tradicionais na redução do colesterol. Os mecanismos são multifacetados, envolvendo a interrupção do metabolismo do colesterol, interferência na prenilação de proteínas, redução de metabólitos do colesterol semelhantes ao estrogênio e potencial reversão da resistência à terapia endócrina.

As evidências mais consistentes apoiam o potencial das estatinas em reduzir o risco de recorrência no câncer de mama em estágio inicial, com estudos observacionais mostrando uma redução aproximada de 36% no risco entre usuárias. A interação com a terapia endócrina parece especialmente promissora, uma vez que o manejo do colesterol durante o tratamento hormonal melhora significativamente os desfechos clínicos.

Os próximos passos críticos incluem a realização de ensaios clínicos randomizados especificamente desenhados para testar estatinas no cenário adjuvante do câncer de mama, com atenção à incorporação de biomarcadores preditivos. Pesquisas translacionais em andamento focadas na descoberta de biomarcadores ajudarão a identificar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar, avançando em direção a abordagens de tratamento mais personalizadas.

Para os pacientes, esta pesquisa destaca a importância de discutir o tratamento do colesterol com sua equipe oncológica, especialmente se estiverem em terapia endócrina. Embora as estatinas ainda não sejam tratamento adjuvante padrão para o câncer de mama, as evidências crescentes sugerem que podem se tornar parte integral do cuidado integral da doença no futuro.

Informações da Fonte

Título do Artigo Original: Statins: a role in breast cancer therapy? (Revisão)
Autores: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publicação: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806

Este artigo de linguagem acessível baseia-se em pesquisa revisada por pares da publicação original. Mantém todos os achados significativos, pontos de dados e conclusões, tornando a informação acessível a pacientes e cuidadores com formação educacional.