Terapia Hormonal e Risco de Câncer de Mama: Estrogênios, Progestágenos e Fatores Ambientais

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• Estrogênios como Promotores de Câncer
• Avaliação de Risco dos Estrogênios Ambientais
• Progestágenos e Risco de Câncer de Mama
• Achados da Iniciativa de Saúde da Mulher
• Recomendações sobre Terapia Hormonal
• Transcrição Completa

Estrogênios como Promotores de Câncer

O Dr. Marc Lippman, MD, explica que os estrogênios atuam principalmente como promotores do câncer de mama, e não como carcinógenos diretos. Ele recorre a uma analogia histórica baseada em experimentos com pele de orelha de camundongo, que distinguiam carcinógenos de promotores. Uma dose baixa e não cancerígena de um carcinógeno, combinada com irritação física (o promotor), resultou em câncer. Da mesma forma, os estrogênios estimulam o crescimento de células mamárias que já sofreram dano genético.

O Dr. Lippman ilustra esse mecanismo com um exemplo clínico relevante: portadoras de mutação BRCA. Essas mulheres têm um risco vitalício de 90% de desenvolver câncer de mama. No entanto, se forem submetidas à ooforectomia (remoção dos ovários), que elimina a principal fonte de estrogênio endógeno, seu risco de câncer de mama torna-se mínimo. Isso demonstra como a promoção estrogênica é necessária para que a predisposição genética se manifeste.

Avaliação de Risco dos Estrogênios Ambientais

A discussão com o Dr. Anton Titov, MD, aborda os riscos de compostos ambientais que mimetizam o estrogênio, como os presentes em recibos de papel térmico e garrafas plásticas. O Dr. Marc Lippman, MD, reconhece que essas substâncias existem, mas mantém-se cético quanto à sua contribuição quantitativa para o risco de câncer de mama no estilo de vida ocidental. Ele cita estudos com mulheres asiáticas, em que o alto consumo de soja (fonte de fitoestrógenos) não mostrou diferença significativa no risco de câncer de mama em comparação com baixa ingestão.

O Dr. Lippman sugere que o potente efeito dos estrogênios endógenos da mulher provavelmente supera o impacto dessas exposições ambientais menores. Ele observa uma exceção importante: alguns estrogênios, como o notório dietilestilbestrol (DES), podem formar aductos de DNA e atuar como verdadeiros carcinógenos, não apenas como promotores. Isso evidencia a complexidade dos diferentes compostos estrogênicos.

Progestágenos e Risco de Câncer de Mama

O Dr. Marc Lippman, MD, identifica os progestágenos como um dos principais responsáveis pelo aumento do risco de câncer de mama. Ele contextualiza historicamente: a terapia apenas com estrogênio aliviava os sintomas da menopausa, mas causava um aumento dramático no câncer de endométrio. A adição de progestágenos visava proteger o revestimento uterino, o que foi bem-sucedido.

No entanto, diferentemente do útero, os progestágenos estimulam o crescimento no tecido mamário. O Dr. Lippman cita evidências mostrando que as taxas de divisão celular na mama são mais altas durante a fase lútea do ciclo menstrual, quando os níveis de progesterona estão elevados. Além disso, a terapia de reposição hormonal com estrogênios mais progestágenos aumentou a densidade mamária em mamografias, um marcador de proliferação.

Achados da Iniciativa de Saúde da Mulher

O Dr. Marc Lippman, MD, discute os cruciais ensaios da Iniciativa de Saúde da Mulher (Women's Health Initiative, WHI), que forneceram evidências definitivas sobre os riscos da terapia hormonal. O primeiro ensaio randomizou mulheres na pós-menopausa para receber placebo ou terapia combinada de estrogênio mais progestágeno. Os resultados foram marcantes: após cinco anos de uso, a incidência de câncer de mama dobrou no grupo de terapia hormonal.

Um segundo ensaio da WHI focou em mulheres que haviam sido submetidas a histerectomias. Essas mulheres foram randomizadas para receber terapia apenas com estrogênio (Premarin) ou placebo. Neste estudo, não houve aumento no risco de câncer de mama associado ao estrogênio isolado. Essa diferença crítica confirmou que o componente progestágeno foi o principal responsável pelo aumento do risco observado no primeiro ensaio.

Recomendações sobre Terapia Hormonal

Com base nas evidências, o Dr. Marc Lippman, MD, oferece uma forte opinião clínica sobre a terapia hormonal. Ele afirma que os progestágenos são "medicações terríveis para a promoção do câncer de mama" e não devem ser administrados à maioria das pessoas. Ele enfatiza que eles também são prejudiciais à saúde vascular e ao risco de doença cardíaca.

A conversa com o Dr. Anton Titov, MD, ressalta a importância de entender os mecanismos de promoção do câncer. Para mulheres preocupadas com o risco de câncer de mama, especialmente aquelas com histórico familiar ou predisposição genética, evitar a terapia combinada de estrogênio-progestágeno é crucial. Os achados reforçam por que os inibidores da aromatase e o tamoxifeno, que bloqueiam os efeitos do estrogênio, são eficazes na prevenção da recorrência do câncer, ao remover o sinal de promoção.

Transcrição Completa

Dr. Marc Lippman, MD: Mas também existem mimetizadores de estrogênio e riscos ambientais sobre os quais as pessoas falam. Há mimetizadores de estrogênio até, li, em papel térmico. Quando você pega seu cartão de embarque, isso é um papel térmico; quando pega um recibo do supermercado, ele tem papel térmico.

Dr. Anton Titov, MD: E quanto aos riscos ambientais que mimetizam os hormônios estrogênicos?

Dr. Marc Lippman, MD: Sim, esta é uma pergunta muito importante. Mas eu tende a ser relativamente cético. Concordo que os estrogênios ambientais são reais. São substâncias que migram para garrafas plásticas. São todo tipo de coisa. Pesquisadores muito bons demonstraram isso. Essa não é a questão.

A questão é: como eles contribuem quantitativamente para o risco de câncer de mama? Uma forma de abordar isso é observar ambientes onde as pessoas são expostas a essas substâncias. Um dos principais estrogênios ambientais eram produtos à base de soja e similares.

Mas se você observar, por exemplo, mulheres asiáticas que consomem ou não produtos de soja, não há diferença no risco de câncer de mama. E provavelmente, na minha opinião, pelo menos em um estilo de vida ocidental, esses estrogênios ambientais relativamente pequenos são superados pelos estrogênios endógenos. É como uma verruga no pescoço. Simplesmente não acho que acrescente muito.

Mas isso ainda pode precisar ser comprovado. E eu diria que é uma questão potencialmente em aberto. Há outra coisa que precisamos discutir para responder honestamente à sua pergunta. E isso é: você precisa entender que os estrogênios são fundamentalmente considerados promotores de câncer.

Para entender do que estou falando, você precisa voltar à literatura que distingue entre um carcinógeno e um promotor. Por definição, um carcinógeno é algo que causa câncer. E geralmente, é algo que causa dano ao DNA. Um exemplo clássico, da epidemiologia, foi o dos limpadores de chaminés.

Por muito tempo na Inglaterra, nos séculos XVII em diante, todos os limpadores de chaminés desenvolveram câncer de pele no escroto. E por que eles tinham câncer? Porque subindo e descendo chaminés, entravam em contato com alcatrões de carvão, que contêm substâncias nocivas. E eles não tomavam banho tão bem quanto poderiam. Essas substâncias acumulavam-se em certas partes da superfície corporal, e todos desenvolveram câncer. Isso faz todo sentido, certo.

E então as pessoas começaram a estudar isso. Estes são dados dos anos 50 e 60, mas é uma literatura maravilhosa. É fascinante. E um dos modelos que usaram foi a pele da orelha do camundongo. Camundongos têm orelhas pequenas, e eles pintavam essas orelhas com todos esses carcinógenos. E com certeza, os camundongos desenvolviam câncer de pele nas orelhas.

E eles fizeram muitos estudos de relação estrutura-atividade, diferentes quantidades, diferentes doses. Eventualmente, você poderia encontrar uma dose para a maioria desses carcinógenos que, se aplicada cada vez menos, não causava câncer. Então havia uma relação dose-resposta, certo?

Então eles fizeram coisas interessantes. Aplicaram uma dose baixa desse carcinógeno na orelha, que não causaria câncer. E então começaram a irritar a orelha, girando ou arranhando. Todos os animais desenvolveram câncer de orelha. Mas se não dessem a dose baixa do carcinógeno, e apenas arranhassem e irritassem a orelha, não desenvolviam câncer.

Então o arranhar e irritar era um promotor do efeito do carcinógeno. Nesse mesmo sentido, os estrogênios promovem eventos genéticos que já ocorrem em mulheres. Por exemplo, a prova formal disso é que mulheres portadoras de mutações BRCA, que têm o gene do câncer de mama, têm 90% de chance de ter câncer de mama em sua vida.

Se essas mulheres são castradas—não estou recomendando—mas se por acaso forem castradas, seu risco de câncer de mama é mínimo porque os estrogênios não estão lá para promover o evento genético [mutação BRCA]. Certo.

Por que contei essa longa história? Um, é interessante, mas número dois, contei essa história porque agora ela volta aos estrogênios ambientais. Alguns estrogênios ambientais não são apenas promotores que fazem a glândula mamária crescer. Mas alguns deles formam aductos de estrogênio-DNA.

Alguns estrogênios formam aductos no DNA e são direcionados para lugares errados. Porque esses estrogênios se ligam ao receptor de estrogênio, eles se translocam para o núcleo. Esses estrogênios vão para sítios transcriptionalmente ativos. E porque alguns deles são catecol estrogênios, podem causar mutações no DNA. Eles se ligam ao DNA, o que explica por que um estrogênio diferente foi notório, o dietilestilbestrol (DES).

O dietilestilbestrol (DES) causou câncer em mulheres, não porque promoveu tumores. O DES causou aductos de DNA. Era um verdadeiro carcinógeno. Muito interessante.

Dr. Anton Titov, MD: E a progesterona?

Dr. Marc Lippman, MD: É interessante. Sim, é uma história fascinante. E certamente mostra a complexidade por um lado, mas a simplicidade por outro. Certo, e certamente explica exatamente por que os estrogênios são promotores, no mesmo sentido que uma dose baixa de carcinógeno causará câncer de pele na orelha do camundongo.

Se você tem exposição a certos carcinógenos, pode remover a promoção estrogênica com um inibidor da aromatase ou uma medicação tipo tamoxifeno. Você não desenvolve câncer porque não está promovendo câncer. Você está levantando um ponto extremamente importante. Um ponto interessante.

Há muito tempo, as pessoas tentavam aliviar os sintomas da menopausa em mulheres, e davam a elas estrogênios quando os estrogênios da mulher desapareciam naturalmente. E descobriram que quando davam estrogênios às mulheres, como Premarin—ótimas notícias, as mulheres se sentiam ótimas. Elas se sentiam ótimas. Não tinham sintomas da menopausa. Seus fogachos desapareciam. Estavam felizes e tudo estava bem com o mundo, exceto que todas desenvolveram câncer de endométrio.

Eram de fato cânceres de baixo grau e facilmente tratáveis. Mas o risco de desenvolver câncer de endométrio disparou quando se começou a dar estrogênios às mulheres porque eles promoveram o crescimento do endométrio no útero. Então, alguma pessoa sábia disse: por que não damos a elas estrogênios mais progestágenos?

Porque todos sabemos que no ciclo menstrual normal, o endométrio proliferativo que você tem durante a primeira metade do ciclo menstrual é convertido em um endométrio não proliferativo, de fase secretora, quando você recebe progestágenos durante a fase lútea do seu ciclo menstrual. E então quando para, você elimina seu endométrio, e a mulher tem seu período menstrual. Tudo bem com o mundo.

Então, todos disseram que não havia problema. Vamos apenas dar estrogênio às mulheres, para que se sintam bem. E vamos dar progestinas além disso, para que não desenvolvam câncer endometrial. Faz todo o sentido. Exceto que não é verdade. Elas não desenvolvem câncer endometrial, mas desenvolvem ainda mais câncer de mama.

Porque, diferentemente do útero, as progestinas estimulam o crescimento da mama normal. Então, se você fizer pequenas biópsias por agulha da mama e medir a divisão celular, as taxas mitóticas na mama de uma mulher na pré-menopausa, é mais alta durante a fase lútea do ciclo menstrual. Ela aumenta. Então, já se sabia há décadas que as progestinas provavelmente estimulariam a mama.

Além disso, em ensaios clínicos randomizados realizados há muitos anos, mostrou-se que a densidade mamária, um sinal de proliferação na mamografia, aumentou quando as mulheres receberam estrogênios mais progestinas, em comparação com estrogênios sozinhos. Então, era totalmente previsível.

Foi quando alguém finalmente chegou ao estudo da Iniciativa de Saúde da Mulher (Women's Health Initiative, WHI). Ele randomizou 8.000 mulheres na pós-menopausa para placebo ou 8.000 mulheres na pós-menopausa para estrogênios mais progestinas. O triste resultado desse estudo foi que, após cinco anos de estrogênio mais progestina, a chamada terapia de reposição hormonal, a incidência de câncer de mama dobrou.

Então, estrogênios mais progestinas são medicamentos horríveis para o risco de câncer de mama. Curiosamente, mulheres que já haviam feito histerectomia e para as quais não havia razão para dar progestinas, porque não havia útero para estimular. Um segundo estudo da Iniciativa de Saúde da Mulher (WHI) foi realizado, no qual mulheres que haviam feito histerectomia foram randomizadas para Premarin e estrogênio versus nada.

E, curiosamente e maravilhosamente, nesse estudo, não houve aumento no risco de câncer de mama com Premarin sozinho. Então, o verdadeiro fator de risco são as progestinas. Progestinas são medicamentos horríveis para a promoção de câncer de mama. Além disso, são terríveis para a vasculatura e doenças cardíacas. Elas simplesmente não deveriam ser dadas a ninguém, na maioria dos casos, é o que eu penso.