Teste Genético para Risco de Trombose: Quando Realmente Vale a Pena?

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• Mutações Comuns de Trombofilia Explicadas
• Recomendações e Diretrizes de Rastreamento
• Utilidade Clínica dos Resultados do Teste
• Riscos do Teste Genético em Assintomáticos
• Orientações Práticas para Situações de Alto Risco
• Transcrição Completa

Mutações Comuns de Trombofilia Explicadas

O Dr. Pier Mannucci, MD, descreve as mutações genéticas mais frequentes associadas ao aumento do risco de trombose venosa. Tratam-se de mutações de ganho de função em fatores de coagulação. A mutação do Fator V Leiden resulta em um Fator V hiperativo, levando à formação excessiva de coágulos. Uma mutação do gene da protrombina causa superprodução de trombina, a enzima final da cascata de coagulação.

O Dr. Mannucci, MD, enfatiza uma distinção crucial. Essas mutações são fatores de risco, não garantias de doença. Elas aumentam o risco relativo, mas o risco absoluto de um evento trombótico permanece baixo para a maioria dos portadores. Ele observa que essas mutações são notavelmente comuns, presentes em aproximadamente 6% da população geral em países ocidentais.

Recomendações e Diretrizes de Rastreamento

O Dr. Pier Mannucci, MD, descreve cenários claros em que o teste genético não é recomendado. Não há necessidade de rastreamento populacional de indivíduos saudáveis. O teste também não é aconselhado para pessoas em situações transitórias de alto risco, como cirurgias maiores, por exemplo, artroplastia de quadril.

Ele aborda especificamente uma referência comum. Ginecologistas às vezes solicitam o teste para mulheres jovens antes de prescrever pílulas anticoncepcionais combinadas de estrogênio e progesterona. O Dr. Mannucci, MD, afirma que as diretrizes não apoiam essa prática. O risco da mutação é muito raro para justificar o rastreamento universal. O risco de trombose da própria gravidez é comparável ao risco dos anticoncepcionais para portadores da mutação.

Utilidade Clínica dos Resultados do Teste

Um motivo principal contra o teste de rotina é sua falta de impacto no tratamento do paciente. O Dr. Mannucci, MD, explica que descobrir uma mutação de trombofilia após um coágulo não altera o tratamento. A duração da terapia anticoagulante permanece a mesma, independentemente do status genético do paciente.

O principal valor do teste é frequentemente psicológico, respondendo ao "porquê" de um evento trombótico, especialmente em pacientes jovens. No entanto, o Dr. Mannucci, MD, adverte que um teste negativo não exclui outras causas. Muitas vezes, nenhuma causa única é encontrada. Ele conclui que esses testes são "bastante inúteis" para orientar a terapia ou prever risco futuro.

Riscos do Teste Genético em Assintomáticos

O Dr. Pier Mannucci, MD, destaca desvantagens significativas do teste em indivíduos sem sintomas. Um resultado positivo pode criar um "rótulo de uma característica genética", causando ansiedade e medo desnecessários. Isso é particularmente preocupante para crianças, pois o teste as rotula com uma condição que não é uma doença.

Ele compartilha dados convincentes de um estudo com centenários. A prevalência dessas mutações foi de 6%, idêntica à da população geral. Isso prova que portadores podem ter vidas extremamente longas e saudáveis. As mutações podem até ter oferecido uma vantagem histórica de sobrevivência ao reduzir sangramentos fatais durante o parto ou lesões.

O Dr. Mannucci, MD, também alerta para descobertas familiares inesperadas. Se os pais de um paciente testarem negativo para uma mutação que o paciente possui, isso pode levantar questões difíceis sobre paternidade. Isso ilustra as consequências não intencionais de buscar informações genéticas sem uma forte indicação médica.

Orientações Práticas para Situações de Alto Risco

O Dr. Pier Mannucci, MD, fornece orientações práticas para o manejo do risco de trombose. Ele usa o exemplo de um viajante de longa distância com múltiplos fatores de risco. Sua recomendação é firmemente contra medicação profilática, como heparina de baixo peso molecular ou aspirina.

Em vez disso, o Dr. Mannucci, MD, defende medidas não farmacológicas. Estas incluem manter a hidratação com água, evitar álcool e bebidas açucaradas, e prevenir a imobilidade caminhando na cabine regularmente. Ele enfatiza que um estilo de vida saudável e a conscientização são as melhores defesas, não a terapia medicamentosa preemptiva. Essa abordagem é consistente com a literatura internacional e o consenso de especialistas, como observado pelo Dr. Anton Titov, MD, durante a discussão.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Coágulos sanguíneos em veias das pernas e trombose em veias pélvicas podem levar à embolia pulmonar. Coágulos sanguíneos frequentemente ocorrem em pessoas com uma mutação genética em vários genes, como proteína C, proteína S ou antitrombina. O tipo sanguíneo também pode afetar a predisposição à formação de coágulos. Como as pessoas geralmente descobrem que têm uma mutação genética predispondo-as à formação de coágulos sanguíneos ou trombose?

Dr. Pier Mannucci, MD: É uma longa história na qual estive envolvido porque fui membro do painel da OMS há muitos anos. A escala de mutações funcionalmente importantes dos fatores de coagulação nos deu o estado de hipercoagulabilidade. Nós as explicamos em certa medida. Algumas, embora não todas, as causas de trombose venosa—mas não arterial—foram descobertas.

Agora sabemos que mutações ocorrem com alta frequência, então é relevante na população geral. Lidamos principalmente com mutações de ganho de função. Uma mutação de risco de coagulação sanguínea é chamada Fator V Leiden. Como mencionei, a mutação do Fator V Leiden dá um Fator V muito ativo, o que, claro, leva à formação excessiva de coagulação. Leva a maior coagulabilidade e é um fator de risco para trombose.

Quero enfatizar que o fator de risco da mutação do Fator V Leiden não significa que você inevitavelmente terá a doença trombose. Significa que você tem mais risco que uma pessoa sem a mutação de desenvolver trombose. Mas devemos distinguir o risco relativo do risco absoluto, que ainda é muito baixo, mesmo nesses pacientes.

Então a outra mutação de ganho de função estabelecida pode existir em outro fator de coagulação, a protrombina. E, claro, mesmo lá, você tem uma formação excessiva de trombina, a enzima final na coagulação sanguínea. Esta tem sido uma descoberta tão importante. Não ganhou o Prêmio Nobel, mas certamente, em nossa área, a mutação da protrombina tem sido uma descoberta fundamental.

O problema é o que fazer com essas mutações. Porque se você tomar juntas essas duas mutações, elas são muito frequentes na população geral. Na população geral de países ocidentais, juntas, as mutações do Fator V Leiden e da protrombina atingem 6%. Então a probabilidade de ser positivo para Fator V Leiden ou mutação da protrombina é potencialmente relativamente alta. Mas, novamente, você deve considerar que esses são fatores de risco para trombose. Não é uma indicação certa de que terão trombose.

Dr. Anton Titov, MD: Quais são as recomendações atuais sobre as mutações do Fator V Leiden e da protrombina? Quando os pacientes devem ser testados para essas mutações?

Dr. Pier Mannucci, MD: Certamente, não há necessidade de testar em uma população geralmente saudável. Não há necessidade de teste mesmo em pessoas que estão passando por procedimentos com risco adicional de trombose, como cirurgia, particularmente cirurgia de artroplastia de quadril, ou mulheres que tomam anticoncepcionais orais. Porque mesmo que, claro, os dois fatores de risco tendam a ser aditivos, se não multiplicativos, ainda é muito raro. É uma mutação muito rara para justificar a realização desse rastreamento.

Por exemplo, que é a mais frequente de nossas referências, às vezes o ginecologista pede para fazer essas análises de mutação em mulheres jovens que tomam anticoncepcionais combinados de estrogênio-progesterona. Normalmente, não recomendamos o teste para mutações relacionadas à trombose. Isso está nas diretrizes pelas razões que mencionei. Então elas são de muito pouca utilidade porque há muitas mulheres que tomam pílulas anticoncepcionais mas que não desenvolvem trombose.

E você tem que considerar que se elas não tomarem a pílula anticoncepcional, podem engravidar, ou vão engravidar. E a gravidez, claro, carrega um risco de trombose que é igual ao desses medicamentos anticoncepcionais e mutações predisponentes à trombose. Então é por isso que, em geral, não há rastreamento recomendado para mutações do Fator V Leiden, Proteína C e Proteína S, nem mesmo na população geral. Nem mesmo em situações como a ingestão de anticoncepcionais orais ou antes de cirurgia acompanhada por maior risco de trombose. Então rastreamentos não são recomendados.

Eles são geralmente feitos, como disse, com muito pouca evidência, para entender por que uma pessoa desenvolveu trombose. O rastreamento para mutações predisponentes à trombose acontece, particularmente em jovens. Porque quando uma pessoa desenvolve trombose, como você sabe, trombose venosa e arterial são condições associadas à idade.

Só para dar uma ideia, uma mulher em idade reprodutiva tem odds de 1 em 10.000 de desenvolver tromboembolismo venoso durante o tempo de sua idade reprodutiva, digamos até os 40 ou 45 anos. A situação muda quando as mulheres ficam mais velhas porque, por exemplo, na menopausa, o risco é de 1 em 1.000. E fica muito maior quando têm mais de 60 ou 70 anos porque o risco de trombose é de 1 em 100.

O cálculo é que não vale a pena um rastreamento geral para mutações predisponentes à trombose na população geral. Mas você perguntará por quê. É porque foi demonstrado. Por exemplo, eu desenvolvi trombose. Quero saber por que desenvolvi trombose. Então além de todos os outros fatores de risco, faço um teste para mutações do Fator V Leiden, Proteína C ou Proteína S.

Mas o que faço com essa informação? Aprendo um dos possíveis fatores de risco para minha trombose. Mas isso afeta meu tratamento futuro ou meu comportamento futuro? E a resposta é não porque a terapia não muda no sentido de que você não mudará o tratamento do paciente que desenvolveu trombose. Os pacientes serão tratados pelo mesmo período, dependendo de outras condições, como se não tivessem suas mutações predisponentes à trombose.

Informação sobre mutações predisponentes à trombose também não influencia a duração da terapia anticoagulante. Em outras palavras, você não os trata por mais tempo se tiverem essa mutação que aumenta o risco de trombose. Então, no total, você vê, há uma recomendação geral para não realizar esses estudos porque eles não ajudam a prevenir trombose. Eles não podem ajudar a personalizar o tratamento daqueles que desenvolvem trombose.

E assim, eles são úteis apenas para ajudar a entender por que os pacientes desenvolvem trombose. Mas geralmente, mutações são consideradas um dos vários fatores de risco para trombose. Às vezes você não encontra uma causa de trombose, mesmo se o paciente fosse negativo para essa mutação. Então é por isso que mutações predisponentes à trombose levantaram muito interesse. Elas certamente contribuíram significativamente para nosso conhecimento.

Compreendemos como o ganho de função dos fatores de coagulação se compara à perda de função em fatores importantes nos distúrbios de coagulação. Por isso, este tópico foi abordado por pessoas como nós, que lidaram com o fato da coagulação que é o sangramento, mas também com a coagulação excessiva, a trombose. Porém, as mutações predisponentes à trombose são realmente de muito pouca utilidade. São mutações muito interessantes.

As mutações do Fator V de Leiden, da Proteína C ou da Proteína S são provavelmente bastante benignas. Mutações predisponentes à trombose são encontradas com tanta frequência na população em geral. Provavelmente, pessoas com tais mutações tiveram uma vantagem em idade precoce em nossa humanidade. Então, o homem primitivo andava lutando com animais sem ter seus ferimentos sangrando. Então, provavelmente elas ajudaram a estancar o sangramento mais facilmente.

É por isso que essas mutações continuam a persistir, porque foi uma mutação vantajosa. Naquela época, provavelmente foi uma mutação vantajosa para as mulheres primitivas do período Neolítico no início do parto. Foi assim porque, é claro, muitas mulheres morriam no parto devido a sangramento. E, novamente, é por isso que as mutações predisponentes à trombose foram transmitidas, porque somente recentemente a trombose se tornou mais frequente.

Mas, novamente, essas mutações não mudaram, na minha opinião, a história natural do tromboembolismo venoso nem seu tratamento. Então, essa é minha mensagem principal. Mutações muito interessantes. Publicamos muitos artigos sobre essas mutações, como você pode ver na minha bibliografia. Mas o que digo é o consenso geral.

Então, o teste para mutação do Fator V de Leiden, da Proteína C ou da Proteína S está sendo realizado com muita frequência, mas principalmente porque as pessoas—e esta também é minha experiência—particularmente jovens que desenvolvem um evento como trombose que não é típico para sua idade. Os médicos querem saber por que esses pacientes jovens desenvolveram trombose. E então sua principal pergunta é esta: Por que eu tive trombose? É feita com mais frequência do que esta pergunta: O que vai acontecer no futuro?

E é por isso que às vezes esses testes de mutação predisponente à trombose são feitos. Mas, na minha opinião, são bastante inúteis.

Então, não há muito que uma pessoa assintomática possa fazer sobre essas mutações. Uma pessoa pode ter descoberto, por exemplo, por meio de triagem genética, que está se tornando mais comum, é claro, porque as pessoas simplesmente querem saber se podem ter algumas mutações que afetem sua qualidade de vida. Então, se essa pessoa fizer a triagem genética e descobrir que tem uma mutação da Proteína C, do Fator V de Leiden ou da Proteína S, não há muito que ela possa fazer com essa informação.

Bem, não acho que seja uma boa ideia fazer triagem genética sem motivo, mas apenas para saber. Em primeiro lugar, porque não tenho certeza se você entenderá o que está lá ou se nosso destino está. E pense no que eu disse. Essas mutações são um cofator para desenvolver trombose; não são um motivo para não engravidar. Não são um motivo para não tomar contraceptivos orais.

Fizemos um estudo com centenários aqui em Milão. Centenários, por definição, são pessoas muito saudáveis. Elas passaram por gravidez; as mulheres tiveram trauma às vezes. Estas são situações associadas a um risco de trombose. Então, se uma mutação predisponente à trombose tivesse algum grau de letalidade, você esperaria encontrar nelas uma prevalência menor de mutações do Fator V de Leiden, da Proteína C ou da Proteína S.

Encontramos uma taxa de mutação de 6% para mutações predisponentes à trombose em uma grande população de centenários. Foi uma taxa de mutação tão frequente quanto na população em geral. Então, isso significa, novamente, se as pessoas com essa mutação puderam chegar aos 100 anos de idade, elas não são tão prejudiciais. Então, eu simplesmente não faria a triagem para as mutações predisponentes à trombose que mencionei.

Em primeiro lugar, porque, em geral, não acho que me ajudaria muito a entender qual será o curso da minha vida em termos de doenças. E particularmente para esta mutação, acrescentarei algo. Digamos que eles fizeram o teste de triagem de mutação porque tiveram trombose. Então, pelo menos não é muito convincente, mas pelo menos é uma razão branda para fazer a triagem de mutação predisponente à trombose.

E então, é claro, os pacientes começam a perguntar: e os meus filhos? Porque, você sabe, a transmissão de mutações. Então, eles devem ter recebido a mutação da mãe ou do pai. E então há um problema com os filhos. E nós descobrimos isso porque, é claro, você tende a dizer isso: Ok, seu pai ou sua mãe transmitiram a mutação para você.

Eu costumo usar este argumento porque, às vezes, o pai e a mãe são completamente assintomáticos. E então eu sei que isso tranquilizará os pacientes, porque se o pai ou a mãe pudessem ser mais velhos que o probando, poderia haver um evento de trombose. Mas uma pessoa descobriu que nem a mãe nem o pai têm uma mutação predisponente à trombose. Por que não é uma mutação nova?

Provavelmente porque o pai não era o correto. Então, isso lhe diz os riscos de fazer teste genético. Como eu disse, aplica-se aos filhos. Pense nisso. Em primeiro lugar, ok, tenho um menino de cinco anos. Ele não precisa de uma amostra de sangue. Por que eu faria uma análise de mutação? Particularmente vale a pena considerar para um menino, e mesmo para uma menina, você dá um rótulo de doença genética.

É sempre um alvo desagradável, mesmo que você explique que não causará nenhum problema, entende? Então, acho que o teste genético é realmente perigoso porque dar a alguém um rótulo de característica genética, que não é uma doença, mas uma característica genética, é muito ruim. Então, eu não faria o que você disse. E eu não faria este teste de mutação predisponente à trombose.

Posso dizer que mesmo muito recentemente fui abordado por uma empresa da Suíça. Eles queriam desenvolver um sistema de teste genético para oferecer a mulheres que decidem tomar contraceptivos orais. Mas era um algoritmo que incluía muitas outras coisas. Eu não fui muito favorável a essa ideia. Mas de qualquer forma, eles incluíram o teste de mutação de ganho de função, mas apenas essas mutações foram incluídas no teste.

Então, de certo modo, no final, eles deram uma pontuação de risco para trombose. E isso, novamente, eu não teria feito. Eu não recomendaria isso. Mas pelo menos, a avaliação de risco não foi baseada apenas nas mutações predisponentes à trombose. Há neste país e em outros lugares, vários kits que têm testes genéticos para risco de trombose.

A propósito, kits de teste genético também incluem teste para mutações relacionadas à trombose que não foram convincentemente mostradas como associadas ao risco de trombose venosa e arterial. Então, minha prática privada foi ampliada por pessoas que vêm com este painel de testes. Obviamente, elas tinham heterozigosidade e homozigosidade para mutações que nunca foram shown como associadas à trombose.

Mutações do Fator V de Leiden, da Proteína C ou da Proteína S são pelo menos fatores de risco sólidos. Mas são fatores de risco, não causas de trombose.

Dr. Anton Titov, MD: Se pudéssemos pensar em um caso teórico. Suponha que seja um homem na faixa dos 40 anos, que viaja por causa do trabalho em voos muito longos ao redor do mundo, oito horas, 12 horas. E ele vai e faz o teste genético e descobre que tem uma mutação do Fator V de Leiden. Ele também descobre que tem um polimorfismo de nucleotídeo único que pessoas com Policitemia Vera têm. Então, obviamente, não significa que ele tenha uma Policitemia Vera. Mas há uma mutação que pessoas que têm Policitemia Vera têm essa mutação.

Além disso, ele olha para seus dez anos de exames de sangue. E agora ele notou que seus glóbulos vermelhos estão sempre acima do limite superior do normal, e seu hematócrito está acima de 50%. Então está sempre ligeiramente acima da faixa normal, consistentemente. Então agora ele poderia perguntar: Devo fazer heparina de baixo peso molecular quando viajo em meu voo de 12 ou 18 horas para a Austrália ou o Oriente Médio? Devo simplesmente ignorar os resultados do teste? Agora tenho mutação do Fator V de Leiden; tenho hematócrito alto, tenho glóbulos vermelhos mais elevados. Há algo a fazer?

Ele tem tipo sanguíneo A ou B?

Dr. Anton Titov, MD: Bem, ok, isso é muito interessante. Então, o tipo sanguíneo—como isso obviamente afeta os riscos de trombose? Então, o que você diria a tal pessoa?

Dr. Pier Mannucci, MD: Em primeiro lugar, eu não faria nenhum teste. Mas suponha que você não faça nenhum desses testes. Eu saberia que estou em risco de trombose tanto quanto sou um risco porque sou mais velho, tanto quanto outras pessoas estão em risco de trombose. Afinal, elas têm alguma outra condição que facilita o risco de trombose. Em outras palavras, isso é o que eu faria. Eu não tomaria nenhuma heparina. Eu não tomaria nenhuma aspirina.

Eu simplesmente tentaria não beber muito no avião. Tentarei tomar muitas bebidas não alcoólicas, muita água, sem açúcar, sem bebidas alcoólicas. E monitoraria e estaria pronto para ir com muita frequência ao lavatório, o que é desagradável quando você dorme. Mas isso é algo que eles deveriam fazer. E não farei nada.

Não há ninguém recomendando, mesmo com muitos riscos, fazer qualquer injeção preventiva de heparina de baixo peso molecular antes de um voo de longa distância. Então, essa é a recomendação geral. Isto decorre de pessoas como o Dr. Frits Rosendaal na Holanda, que abordou esta questão em um estudo clínico. Isto, é claro, não nega as situações relatadas na mídia.

Houve o caso de uma jovem enfermeira que chegou da Austrália. Ela estava tomando contraceptivos orais. Ela vinha da Austrália, do exterior, em um voo de 24 horas chegando a Heathrow. Ela caiu com uma embolia pulmonar e morreu. Mas isso não é uma razão para fazer a terapia preventiva com o que pode ser perigoso. 'Medicamento' é uma palavra grega que significa algo positivo. Mas também, como discutiremos na polifarmácia, 'medicamento' significa 'veneno'.

Então, eu simplesmente não faria nada do que você mencionou. Eu perceberia, se você tem todos esses fatores de risco para trombose, você tem que tentar ter uma vida decente, fazer exercícios para evitar estase. Você pode evitar imobilidade durante o voo de longa distância e andar na cabine do avião. Isso é o que eu faria se tivesse um fator de risco para trombose e fosse idoso.

Eu nunca tomaria qualquer medicação para isso. Não acho que tenha qualquer mutação predisponente à trombose porque, na época do estudo inicial, servi como voluntário para desenvolver o método pelo meu laboratório. Mas mesmo que não tivesse, eu não aconselharia nada. Certo. Então, esse é meu ponto de vista. Acho que isso é consistente com a recomendação da literatura.

Eles revisam artigos que você citou. Mas também você encontraria dificuldade em encontrar recomendações diferentes das minhas. Se você perguntar a outros especialistas, especialistas, é claro, podem ter opiniões diferentes em muitos aspectos. Mas não acho que neste ponto eles difeririam. Não quero ser dogmático e flagrante. Mas não acho que todos dirão coisas muito diferentes do que estou dizendo a você.