Guia do Paciente para o Tratamento do Câncer de Mama Metastático Hormônio-Positivo

Sumário

• Introdução: Entendendo o Seu Tipo de Câncer
• Tratamento Padrão Atual: Inibidores de CDK 4/6
• Aspectos Clínicos: Todos os Inibidores de CDK 4/6 São Iguais?
• Tratamento em Populações Especiais
• A Biologia do Tumor Importa? O Papel dos Biomarcadores
• Novas Direções e Tratamentos em Estudo
• Conclusão e Pontos Principais
• Fonte das Informações

Introdução: Entendendo o Seu Tipo de Câncer

O câncer de mama com receptor de estrogênio positivo e HER2 negativo (frequentemente chamado de tipo luminal) é a forma mais comum da doença, representando cerca de 70% de todos os casos. Apesar de receberem o melhor tratamento possível após o diagnóstico inicial, entre 5% e 25% das pacientes apresentarão recidiva. Esse câncer pode, por vezes, retornar muitos anos após o diagnóstico original.

Uma porcentagem menor de pacientes é diagnosticada com câncer de mama metastático de novo, o que significa que o câncer já se espalhou para outras partes do corpo no momento do primeiro diagnóstico. Em grandes ensaios clínicos recentes, essas pacientes representaram cerca de 30% dos participantes. É importante entender que o câncer de mama metastático é atualmente considerado incurável.

Os principais objetivos do tratamento são prolongar a sobrevida, manter ou melhorar a qualidade de vida, controlar os sintomas e respeitar as preferências e metas de cuidado de cada paciente.

Tratamento Padrão Atual: Inibidores de CDK 4/6

A primeira escolha estabelecida para o tratamento do câncer de mama luminal avançado é a combinação de terapia endócrina (TE) com inibidores da quinase 4/6 dependente de ciclina (CDK). Essa abordagem é indicada independentemente da extensão da doença. O padrão envolve o uso de múltiplas linhas de tratamentos endócrinos e direcionados até que o câncer desenvolva resistência, quando então se considera a quimioterapia paliativa.

Entender por que o câncer se torna resistente à terapia hormonal e desenvolver novas opções de tratamento estão entre os maiores desafios na pesquisa atual. Outra área de intenso foco é melhorar as terapias para quando a terapia endócrina deixa de funcionar. O desenvolvimento de conjugados anticorpo-medicamento (ADCs) é particularmente promissor, e espera-se que alguns deles logo se tornem parte do arsenal padrão contra essa doença.

Aspectos Clínicos: Todos os Inibidores de CDK 4/6 São Iguais?

Com base nos resultados de vários grandes ensaios clínicos de Fase III, três inibidores de CDK 4/6—palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio) e ribociclib (Kisqali)—são usados em combinação com tratamento endócrino. Essa combinação não apenas é um tratamento padrão, mas é considerada um dos maiores avanços na oncologia mamária nas últimas duas décadas.

Os principais resultados desses ensaios são resumidos na tabela abaixo. As diretrizes médicas atuais recomendam que quase todas as pacientes com câncer de mama luminal avançado sejam tratadas com um inibidor de CDK 4/6, com base no benefício clinicamente significativo de sobrevida livre de progressão (SLP) observado em todos os estudos.

Resultados Principais dos Ensaios:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozol): SLP mediana de 24,8 meses versus 14,5 meses com placebo (Razão de Risco [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozol): SLP mediana de 25,3 meses versus 16,0 meses com placebo (HR 0,56). Benefício de sobrevida global (SG) também significativo (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + INA): SLP mediana de 28 meses versus 14,7 meses com placebo (HR 0,54).
• Benefícios semelhantes foram observados em segunda linha e em mulheres pré-menopausais quando combinados com outros agentes endócrinos, como fulvestranto.

Embora os resultados sejam geralmente semelhantes, existem algumas diferenças. Um benefício significativo de sobrevida global (SG) foi observado em ensaios com ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) e abemaciclib (MONARCH-2), mas não nos principais ensaios com palbociclib (PALOMA-2 e -3). A razão para essa diferença não é totalmente clara, mas pode estar relacionada à seleção de pacientes ou ao comportamento da doença após a progressão.

A melhor sequência de agentes endócrinos depende de quais medicamentos a paciente recebeu anteriormente, por quanto tempo respondeu a eles, a extensão da doença, preferência da paciente e disponibilidade do medicamento. A SLP mais longa geralmente é alcançada quando essas combinações são usadas como tratamento de primeira linha.

Tratamento em Populações Especiais

Historicamente, mulheres pré-menopausais foram sub-representadas em ensaios clínicos. O estudo MONALEESA-7 focou especificamente nesse grupo (672 pacientes) e mostrou que o benefício de adicionar um inibidor de CDK 4/6 à terapia endócrina (com supressão ovariana) foi comparável ao observado em mulheres pós-menopausais. Um estudo separado até encontrou que pacientes pré-menopausais tiveram uma SLP mais longa com palbociclib + TE (20 meses) do que com quimioterapia (14,4 meses), endossando o uso dessas combinações em pacientes mais jovens.

Pacientes idosos também são frequentemente sub-representados. Uma análise conjunta de ensaios com palbociclib que incluiu 304 pacientes com 65 anos ou mais mostrou que a eficácia do tratamento foi mantida, com uma SLP mediana de 27,5 meses para pacientes entre 65-74 anos. A qualidade de vida também foi preservada. No entanto, dados para pacientes acima de 75 anos ou com fragilidade significativa ainda são limitados, e os médicos devem prestar atenção especial a possíveis interações medicamentosas nessa população.

Pacientes do sexo masculino foram elegíveis para apenas um grande ensaio (MONALEESA-3), e embora o recrutamento tenha sido rápido, nenhum foi inscrito. Um estudo do mundo real incluiu um pequeno número de homens (1,2%, 39 pacientes), mas esse número é muito baixo para tirar conclusões específicas. Apesar da falta de dados, as diretrizes atuais recomendam que os homens recebam as mesmas opções de tratamento que as mulheres.

A Biologia do Tumor Importa? O Papel dos Biomarcadores

As alterações moleculares mais comuns nesse tipo de câncer de mama são mutações nos genes ESR1 e PIK3CA. Uma mutação ESR1 é frequentemente encontrada após tratamento prévio com um inibidor de aromatase (em 30%-40% das pacientes) e está tipicamente associada a um pior prognóstico. Uma alteração PIK3CA ocorre em cerca de 40% das pacientes e parece estar ligada a pior sobrevida global e resistência à quimioterapia.

Importante, o benefício de adicionar um inibidor de CDK 4/6 à terapia endócrina parece manter-se independentemente da presença dessas mutações. Pesquisadores estão fazendo esforços sem precedentes para encontrar biomarcadores que prevejam quem responderá melhor a esses medicamentos usando testes genéticos avançados.

Por exemplo, uma grande análise agrupada sugeriu que pacientes com alterações em certos genes (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) podem ter um benefício maior com ribociclib, enquanto alterações em outros genes (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) podem estar ligadas à resistência. No entanto, essas descobertas ainda são consideradas geradoras de hipóteses e não estão prontas para uso na prática clínica cotidiana.

Monitorar o DNA do câncer no sangue (ctDNA) durante o tratamento pode ser uma maneira melhor de prever resultados de longo prazo do que um único teste no início. O ensaio PADA-1 mostrou que pacientes cujo ctDNA apresentou aumento em mutações ESR1 poderiam se beneficiar da troca precoce do tratamento, antes que o câncer mostrasse sinais visíveis de progressão.

Em conclusão, embora um enorme esforço tenha sido feito para encontrar biomarcadores, nenhum é atualmente usado para decidir sobre o tratamento. No entanto, a presença de certas mutações e suas mudanças ao longo do tempo têm um claro valor prognóstico, podendo ajudar a indicar o provável curso da doença.

Novas Direções e Tratamentos em Estudo

Quando o câncer progride em inibidores de CDK 4/6, o perfil molecular frequentemente mostra novas alterações genéticas, como alterações na via FGFR ou, em cerca de 5% dos casos, mutações no gene RB1. Entender esses mecanismos de resistência é chave para desenvolver a próxima linha de terapias.

Uma das áreas mais promissoras de desenvolvimento é a dos conjugados anticorpo-medicamento (ADCs). Esses são medicamentos sofisticados projetados para entregar um agente quimioterápico potente diretamente às células cancerígenas, ligando-o a um anticorpo que as busca. Essa abordagem direcionada visa maximizar o dano ao câncer enquanto minimiza os efeitos colaterais. Alguns desses ADCs provavelmente logo se tornarão parte padrão do arsenal de tratamento.

Para o pequeno subconjunto de pacientes com câncer de mama metastático ER positivo que também têm uma mutação germinativa BRCA herdada, inibidores de PARP como olaparibe ou talazoparibe são uma importante opção de tratamento. A melhor sequência de usar inibidores de PARP versus inibidores de CDK 4/6 ainda é desconhecida, mas dado o benefício de sobrevida global visto com inibidores de CDK 4/6, eles são geralmente recomendados primeiro.

Conclusão e Pontos Principais

O cenário de tratamento para câncer de mama metastático receptor hormonal positivo, HER2 negativo foi revolucionado pela introdução de inibidores de CDK 4/6 combinados com terapia endócrina. Essa abordagem é o tratamento padrão de primeira linha para a maioria das pacientes, oferecendo atrasos significativos na progressão da doença e, para alguns medicamentos, uma melhora na sobrevida global.

As decisões de tratamento são personalizadas com base no status menopausal da paciente, tratamentos prévios e saúde geral. Embora pesquisas extensivas estejam em andamento para encontrar biomarcadores que possam prever resposta, nenhum é ainda usado rotineiramente para selecionar terapia. O futuro é promissor, com várias novas classes de medicamentos, particularmente conjugados anticorpo-medicamento, mostrando grande potencial para tratar a doença após ela se tornar resistente às terapias padrão atuais.

Fonte das Informações

Título do Artigo Original: Como Trato Câncer de Mama Metastático Dependente de Endocrinologia
Autores: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publicação: ESMO Open, Volume 8, Edição 2, 2023
Este artigo amigável ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares e visa traduzir de forma abrangente o conteúdo científico original para um público de pacientes educados, preservando todos os dados-chave, descobertas e contexto clínico.