Compreendendo a Via mTOR no Envelhecimento, Autismo e Doenças

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• Fundamentos da Biologia da mTOR
• Papel da mTOR no Desenvolvimento
• Hiperativação da mTOR em Doenças
• Potencial Terapêutico da Rapamicina
• Efeitos Adversos da Rapamicina
• Aplicações Futuras da Rapamicina
• Transcrição Completa

Fundamentos da Biologia da mTOR

O Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, descreve a mTOR como um eixo central evolutivamente conservado. Ela detecta condições ambientais, especialmente os níveis de nutrientes, e regula o crescimento celular de acordo. Altos níveis de nutrientes sinalizam à mTOR para promover crescimento e reprodução. Esse papel fundamental significa que a mTOR está envolvida em praticamente todos os processos biológicos. O Dr. Kaeberlein explica que perturbar a mTOR pode alterar significativamente esses processos.

Papel da mTOR no Desenvolvimento

A mTOR é absolutamente essencial para o desenvolvimento normal. O Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, observa que camundongos sem mTOR funcional não sobrevivem até a idade adulta. Quase todos os processos de desenvolvimento dependem da ativação da mTOR para um crescimento adequado. No entanto, manter essa ativação após o desenvolvimento costuma ser prejudicial à saúde a longo prazo e à longevidade. Isso cria uma troca biológica entre crescimento e envelhecimento.

Hiperativação da mTOR em Doenças

A hiperativação da mTOR na idade adulta é um fator-chave em diversas condições patológicas. O Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, afirma que a maioria das doenças relacionadas à idade envolve superatividade da mTOR. Isso inclui distúrbios que começam durante o desenvolvimento, como certas formas de autismo, cânceres pediátricos e doenças autoimunes. A manifestação específica da doença depende de qual tecido apresenta hiperativação da mTOR. Isso explica a diversidade de condições ligadas a essa única via.

Potencial Terapêutico da Rapamicina

A rapamicina, um inibidor da mTOR, mostra grande potencial terapêutico. O Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, explica que inibir a mTOR após o desenvolvimento pode retardar o envelhecimento e até reverter alguns declínios funcionais. Em organismos modelo, ela aumenta a expectativa de vida. A capacidade do medicamento de combater a hiperativação da mTOR o torna benéfico para diversos distúrbios. O Dr. Kaeberlein ressalta, com cuidado, que a rapamicina não é uma droga milagrosa, mas seus efeitos têm base biológica sólida.

Efeitos Adversos da Rapamicina

Como qualquer medicamento potente, a rapamicina apresenta riscos de efeitos adversos. O Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, enfatiza que inibir a mTOR de forma inadequada pode ser prejudicial. Esses efeitos são mais pronunciados em doses mais altas, semelhantes aos riscos associados à restrição calórica. Compreender o equilíbrio entre benefício e risco é crucial para sua aplicação clínica. O Dr. Anton Titov, MD, e o Dr. Kaeberlein discutem a importância dessa abordagem cautelosa.

Aplicações Futuras da Rapamicina

O futuro da rapamicina vai muito além de sua aprovação original pela FDA para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos. O Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, está mais entusiasmado com seu potencial para distúrbios relacionados à idade. Ele também destaca usos off-label emergentes, inclusive na psiquiatria. Alguns psiquiatras relatam efeitos notáveis ao combinar rapamicina com outros medicamentos psiquiátricos. O Dr. Kaeberlein prevê uma expansão significativa das indicações clínicas da rapamicina nos próximos anos.

Transcrição Completa

Dr. Anton Titov, MD: Mergulhando na bioquímica em nível molecular, você realizou muitas pesquisas, especialmente sobre a modulação da via mTOR no envelhecimento e na saúde. Você escreveu extensamente sobre as conexões da via mTOR com autismo, epilepsia e doença renal policística.

Você poderia resumir brevemente esse tema tão amplo da mTOR na saúde, envelhecimento e doença em humanos, relacionado tanto ao envelhecimento normal quanto ao autismo, epilepsia e doença renal policística? Como você mencionou em seus escritos—

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Claro. Vou generalizar, pois para fazer justiça ao assunto seria necessário um mergulho profundo que levaria horas.

Uma forma de entender a mTOR é vê-la como um eixo central muito conservado na evolução, que detecta o ambiente e regula o crescimento celular, tecidual, orgânico ou animal com base nas condições ambientais. Quando os níveis de nutrientes no ambiente estão altos, do ponto de vista evolutivo, isso sinaliza para crescer e reproduzir. Só faz sentido crescer e reproduzir quando há comida disponível, e a mTOR é provavelmente o ator mais importante nesse processo decisório.

Como a mTOR é tão fundamental para o crescimento e divisão celular, ela desempenha um papel em quase todos os processos biológicos que se pode imaginar. Se você perturba a mTOR, pode perturbar esse processo. Para o desenvolvimento, a mTOR é essencial. Se você criar um camundongo sem mTOR, ele morre. Não consegue crescer e chegar à idade adulta. Quase todos os processos de desenvolvimento envolvem a ativação da mTOR.

O que frequentemente acontece é que, após o desenvolvimento, a ativação da mTOR é mantida em um nível subótimo para a saúde e longevidade. No contexto do envelhecimento, observou-se que, se você inibir a mTOR com rapamicina após o desenvolvimento, retarda o envelhecimento, em alguns casos reverte declínios funcionais relacionados à idade e aumenta a expectativa de vida.

Por definição, isso indica que a ativação da mTOR na idade adulta é subótima para a longevidade. Pode ser ótima para a reprodução, mas tem um custo em termos de longevidade. A consequência da hiperativação da mTOR durante a idade adulta é o surgimento de diversas condições patológicas.

Na verdade, a maioria das condições patológicas que acompanham o envelhecimento tem um papel para a hiperativação da mTOR nesses processos. Isso explica por que um medicamento como a rapamicina, que inibe a mTOR, retarda ou reverte essas consequências patológicas do envelhecimento.

O que você estava mencionando é outra consequência muito interessante do papel da mTOR como promotora fundamental do crescimento. Existem vários distúrbios, que podem começar durante o desenvolvimento, causados pela superativação da mTOR além do nível necessário para crescimento e desenvolvimento. Isso leva, ou pelo menos contribui, para condições como autismo, certos cânceres pediátricos ou certos distúrbios autoimunes ao longo da vida.

Esses podem ser diretamente atribuídos à hiperativação da mTOR. É daí que surge essa coleção de distúrbios que, superficialmente, não parecem conectados. Não é óbvio por que o envelhecimento seria afetado pela mesma via biológica, na mesma direção, que o autismo.

Mas quando se pensa no papel fundamental que a mTOR desempenha no desenvolvimento de praticamente todos os tecidos e órgãos do corpo, fica mais fácil entender. Se há hiperativação da mTOR em um tecido específico, isso levará a um estado de doença específico, que parece diferente da hiperativação da mTOR em outro tecido ou em outro nível.

Isso contribui para essa diversidade de condições patológicas em que a hiperativação da mTOR parece desempenhar um papel, e a rapamicina parece ter efeitos benéficos. Tenho cuidado para nem chegar perto de dizer que a rapamicina é um medicamento milagroso. De certa forma, o fato de ela parecer afetar todas essas doenças diferentes a faz soar como uma droga milagrosa. Não é. A biologia faz muito sentido quando compreendida.

É importante entender que, assim como com a restrição calórica, conversamos sobre o risco de efeitos adversos. Existem riscos de efeitos adversos ao inibir a mTOR inadequadamente. Sabemos que a rapamicina tem efeitos adversos, especialmente em doses mais altas.

Não é um medicamento perfeito, mas acho que tem muito potencial para ser útil em uma variedade de distúrbios interessantes e não obviamente conectados em pessoas. Estou mais entusiasmado com a utilidade potencial da rapamicina para distúrbios relacionados à idade, mas acredito que ela também tem potencial para outros tipos de distúrbios.

Só para dar um exemplo, conheço alguns psiquiatras que estão obtendo efeitos notáveis com a rapamicina para distúrbios psiquiátricos, em combinação com outros medicamentos comumente usados nessa área. Acho que veremos nos próximos anos a rapamicina sendo usada para distúrbios ou indicações não relacionadas à sua aprovação original pela FDA, que é para prevenir a rejeição de transplante de órgãos. É um medicamento realmente interessante e uma área da biologia extremamente complexa e fascinante.